Leukemia Limfoblastik Akut (ALL)

Definisi

       Leukemia merupakan suatu penyakit keganasan sel darah putih yang berasal dari sumsum tulang, disebabkan oleh beberapa faktor resiko selama kehamilan dan pasca natal seperti kelainan genetik, radiasi, infeksi dan paparan lainnya, ditandai oleh adanya akumulasi proliferasi leukosit dan sel abnormal dalam sumsum tulang dan darah, dapat menimbulkan komplikasi berupa sepsis, gangguan pembekuan darah atau akibat kemoterapi, memiliki prognosis yang sulit ditentukan.

        Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) adalah suatu keganasan pada sel-sel prekursor limfoid, yaitu sel darah yang nantinya akan berdiferensiasi menjadi limfosit T dan limfosit B (pada gambar di bawah ditunjukkan pada cabang sebelah kanan) . Lebih dari 80% dari kasus LLA adalah terjadinya keganasan pada sel T. Insidens leukemia limfoblastik akut (LLA) berkisar 2-3/100.000 penduduk. Lebih sering ditemukan pada anak-anak (82%) daripada usia dewasa (18%) dan lebih sering ditemukan pada laki-laki dibanding wanita.

Alur Pembentukan Sel Darah

Klasifikasi

      Penelitian yang dilakukan pada LLA menunjukkan bahwa LLA mempunyai homogenitas pada fenotip permukaan sel blas dari setiap pasien. Hal ini memberi dugaan bahwa populasi sel leukimia itu berasal sari sel tunggal. Oleh karena homogenitas itu menurut Purnomo, 2005 dibuat klasifikasi LLA secara morfologik sebagai berikut:

1. L – 1 terdiri dari sel limfoblas kecil serupa, dengan kromatin homogen, anak inti umumnya tidak nampak dan sitoplasma sempit.
2. L – 2 pada jenis ini limfoblas adalah besar tetapi ukurannya bervariasi, kromatin lebih kasar dengan satu atau lebih anak inti.
3. L – 3 terdiri dari sel limfoblas besar, homogen dengan kromatin berbercak, banyak ditemukan anak inti serta sitoplasma yang basofilik dan berfakualisasi

Etiologi
       Meskipun LLA sering dihubungkan dengan syndroma gangguan genetik, penyebab utama LLA sampai saat ini masih belum diketahui. Faktor lingkungan yang memperberat resiko terjadinya LLA adalah pemaparan terhadap radiasi ion dan elektromagnetik.

            Selain itu beberapa jenis virus juga berkaitan dengan insiden LLA, terutama infeksi virus yang terjadi pada masa prenatal seperti virus influenza dan varicella. LLA juga dapat terjadi pada anak dengan gangguan imnunodefisiensi kongenital seperti Wiscott-Aldrich Syndrome, Congenital Hypogammaglobulinemia dan Ataxia-Telangiectasia.^3,4

Faktor predisposisi

1.      Penyakit defisiensi imun tertentu, misalnya agannaglobulinemia; kelainan kromosom, misalnya sindrom Down (risikonya 20 kali lipat populasi umumnya); sindrom Bloom.

2.      Virus

Virus sebagai penyebab sampai sekarang masih terus diteliti. Sel leukemia mempunyai enzim trankriptase (suatu enzim yang diperkirakan berasal dari virus). Limfoma Burkitt, yang diduga disebabkan oleh virus EB, dapat berakhir dengan leukemia.

3.      Radiasi ionisasi

Terdapat bukti yang mendukung dugaan bahwa radiasi pada ibu selama kehamilan dapat meningkatkan risiko pada janinnya. Baik dilingkungan kerja, maupun pengobatan kanker sebelumnya. Terpapar zat-zat kimiawi seperti benzene, arsen, kloramfenikol, fenilbutazon, dan agen anti neoplastik.

4.      Herediter

Faktor herediter lebih sering pada saudara sekandung terutama pada kembar monozigot.

5.      Obat-obatan

Obat-obat imunosupresif, obat karsinogenik seperti diethylstilbestrol

Faktor Lain

1.      Faktor eksogen seperti sinar X, sinar radioaktif, dan bahan kimia (benzol, arsen, preparat sulfat), infeksi (virus dan bakteri).

2.      Faktor endogen seperti ras

3.      Faktor genetik seperti kelainan kromosom

Patofisiologi

Pada LLA, progenitor limfoid mengalami disregulasi proliferasi dan ekspansi klonal. Pada sebagian besar kasus, patofisiologi dari transformasi sel limfoid menunjukkan gangguan ekspresi gen yang memproduksi perkembangan normal sel B dan sel T.^{8, 9}

Virus penyebab LLA akan mudah masuk ke tubuh manusia jika struktur antigennya sesuai dengan struktur antigen manusia. Struktur antigen manusia terbentuk oleh struktur antigen dari berbagai alat tubuh, terutama kulit dan selaput lendir yang terletak di permukaan tubuh. Oleh WHO terhadap antigen jaringan telah ditetapkan istilah HL-A (Human Leucocyte Locus A). Sistem HL-A individu ini diturunkan menurut hukum genetika sehingga adanya peranan faktor ras dan keluarga dalam etiologi leukimia tidak dapat diabaikan (Ngastiyah, 2005).

Pada pasien LLA terjadi proliferasi patologis sel-sel limfoid muda di sumsum tulang. Ia akan mendesak sistem hemopoietik normal lainnya, seperti eritropoietik, trombopoietik dan granulopoietik, sehingga sumsum tulang didominasi sel blast dan sel-sel leukemia hingga mereka menyebar (berinfiltrasi) sampai ke darah tepi dan organ tubuh lainnya.

Kelainan sitogenetik yang sering ditemukan, terutama pada pasien dewasa adalah: t(9;22)/ translokasi kromosom 9 dan 22/ fusi gen BCR-ABL/ kromosom philadelphia (CML); atau t(4;11)/ translokasi kromosom 4 dan 11/ ALL1-AF4. Jika terjadi translokasi semacam ini maka ia akan mengaktifkan jalur proliferasi dan pertumbuhan sel secara abnormal sehingga terjadi leukemia. Kelainan yang lain bisa pada karyotipe hipdiploid dan t(10;14), atau karena hilangnya atau inaktivnya gen supresor tumor seperti p16 dan p15, Rb dan p53.

Manifestasi Klinis

Gejala tersering yang dapat terjadi adalah rasa lelah, panas tanpa infeksi, purpura, nyeri tulang dan sendi, macam-macam infeksi, penurunan berat badan, dan sering ditemukan suatu massa abnormal. Pada pemeriksaan fisik didapatkan splenomegali (86%), hepatomegali, limfadenopati, nyeri tekan tulang dada, ekimosis, dan perdarahan retina.

Gejala klinik leukemia akut sangat bervariasi, tetapi pada umumnya timbul cepat, dalam beberapa hari sampai minggu. Gejala leukemia akut dapat digolongkan menjadi tiga yaitu;

1.    Gejala kegagalan sumsum tulang:

a.         Anemia menimbulkan gejala pucat dan lemah. Disebabkan karena produksi sel darah merah kurang akibat dari kegagalan sumsum tulang memproduksi sel darah merah. Ditandai dengan berkurangnya konsentrasi hemoglobin, turunnya hematokrit, jumlah sel darah merah kurang. Anak yang menderita leukemia mengalami pucat, mudah lelah, kadang-kadang sesak nafas.

b.        Neutropenia menimbulkan infeksi yang ditandai demam, malaise, infeksi rongga mulut, tenggorokan, kulit, saluran napas, dan sepsis sampai syok septic.

c.         Trombositopenia menimbulkan easy bruising, memar, purpura perdarahan kulit, perdarahan mukosa, seperti perdarahan gusi dan epistaksis. Tanda-tanda perdarahan dapat dilihat dan dikaji dari adanya perdarahan mukosa seperti gusi, hidung (epistaxis) atau perdarahan bawah kulit yang sering disebut petekia. Perdarahan ini dapat terjadi secara spontan atau karena trauma. Apabila kadar trombosit sangat rendah, perdarahan dapat terjadi secara spontan.

2.    Keadaan hiperkatabolik yang ditandai oleh:

a.         Kaheksia

b.        Keringat malam

c.         Hiperurikemia yang dapat menimbulkan gout dan gagal ginjal

3.    Infiltrasi ke dalam organ menimbulkan organomegali dan gejala lain seperti:

a.         Nyeri tulang dan nyeri sternum

b.        Limfadenopati superficial

c.         Splenomegali atau hepatomegali biasanya ringan

d.        Hipertrofi gusi dan infiltrasi kulit

e.         Sindrom meningeal: sakit kepala, mual muntah, mata kabur, kaku kuduk.

f.         Ulserasi rectum, kelainan kulit.

g.        Manifestasi ilfiltrasi organ lain yang kadang-kadang terjadi termasuk pembengkakan testis pada ALL atau tanda penekanan mediastinum (khusus pada Thy-ALL atau pada penyakit limfoma T-limfoblastik yang mempunyai hubungan dekat)

4.      Gejala lain yang dijumpai adalah:

a.         Leukositosis terjadi jika leukosit melebihi 50.000/µL. penderita dengan leukositosis serebral ditandai oleh sakit kepala, confusion, dan gangguan visual. Leukostasis pulmoner ditandai oleh sesak napas, takhipnea, ronchi, dan adanya infiltrasi pada foto rontgen.

b.        Koagulapati dapat berupa DIC atau fibrinolisis primer. DIC lebih sering dijumpai pada leukemia promielositik akut (M3). DIC timbul pada saat pemberian kemoterapi yaitu pada fase regimen induksi remisi.

c.         Hiperuricemia yang dapat bermanifestasi sebagai arthritis gout dan batu ginjal.

d.        Sindrom lisis tumor dapat dijumpai sebelum terapi, terutama pada ALL. Tetapi sindrom lisis tumor lebih sering dijumpai akibat kemoterapi.

            (Bakta,I Made, 2007 :126-127).

Komplikasi

      1.      Infeksi

Komplikasi ini yang sering ditemukan dalam terapi kanker masa anak-anak adalah infeksi berat sebagai akibat sekunder karena neutropenia. Anak paling rentan terhadap infeksi berat selama tiga fase penyakit berikut:

      a.       Pada  saat diagnosis ditegakkan dan saat relaps (kambuh) ketika proses leukemia telah                         menggantikan leukosit normal.

      b.      Selama terapi imunosupresi

   c. Sesudah pelaksanaan terapi antibiotic yang lama sehingga mempredisposisi pertumbuhan mikroorganisme yang resisten.

Walau demikian , penggunaan faktor yang menstimulasi-koloni granulosit telah mengurangi insidensi dan durasi infeksi pada anak-anak yang mendapat terapi kanker. Pertahanan pertama melawan infeksi adalah pencegahan.  (Wong, 2009:1141)

      2.      Perdarahan

Sebelum penggunaan terapi transfuse trombosit, perdarahan merupakan penyebab kematian yang utama pada pasien leukemia. Kini sebagaian besar episode perdarahan dapat dicegah atau dikendalikan dengan pemberian konsentrat trombosit atau plasma kaya trombosit.

Karena infeksi meningkat kecenderungan perdarahan dan karena lokasi perdarahan lebih mudah terinfeksi, maka tindakan pungsi kulit sedapat mungkin harus dihindari. Jika harus dilakukan penusukan jari tangan, pungsi vena dan penyuntikan IM dan aspirasi sumsum tulang, prosedur pelaksanaannya harus menggunakan teknik aseptic, dan lakukan pemantauan kontinu untuk mendeteksi perdarahan.

Perawatan mulut yang seksama merupakan tindakan esensial, karena sering terjadi perdarahan gusi yang menyebabkan mukositis. Anak-anak dianjurkan untuk menghindari aktivitas yang dapat menimbulkan cedera atau perdarahan seperti bersepeda atau berlari diatas permukaan keras, memanjat pohon atau bermain dengan ayunan.(Wong, 2009:1141-1142)

Diagnosis

Untuk menegakkan diagnosis LLA, tetap dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan lab yang meliputi: Hitung darah lengkap, sediaan apus darah tepi, kadar fibrinogen, kimia darah, golongan darah dan HLA (human leukocyte antigen). Bisa juga dilakukan pemeriksaan foto toraks, punksi lumbal dan aspirasi serta biopsi sumsum tulang untuk diagnosis pastinya.

Pada Anamnesis ditemukan anemia, kelemahan tubuh, berat badan menurun, anoreksia mudah sakit, sering demam, perdarahan, nyeri tulang, nyeri sendi (Ngastiyah, 2005).

Untuk hitung darah lengkap dan apusan darah tepi, biasanya ditemukan kadar leukosit meningkat drastis, tetapi bisa juga normal dan bahkan menurun. Hb dan trombosit turun hingga dibawah normal, dan terdapat sel blast di darah tepi yang bervariasi, mulai dari 0-100%.

Penampakan limfoblast pada apusan darah tepi

Untuk aspirasi dan biopsi sumsum tulang, ditemukan gambaran hiperseluler dengan peningkatan limfoblas. Hasil pemeriksaan sitokimia akan negatif pada pewarnaan Sudan Black dan Mieloperoksidase (senyawa yang digunakan untuk mewarnai granul, agar dapat dibedakan antara sel limfoblas dan mieloblas yang strukturnya hampir mirip, akan tetapi sel limfoblas tidak bergranul sehingga hasilnya negatif). Untuk membedakan apakah keganasannya terdapat pada sel B atau sel T, bisa dilakukan pemeriksaan dengan senyawa fosfatase asam (positif pada sel T ganas), atau Periodic Acid Schiff (PAS) (Positif pada sel B ganas). Selain itu bisa juga dilakukan pemeriksaan imunofenotip dan sitogenetik untuk membedakan apakah keganasannya terjadi di sel T atau sel B.

            Selain itu dapat dilakukan pemeriksaan biopsi sumsum tulang.

Gambaran LLA sel T(L2) : infiltrasi sumsum tulang oleh limfoblas dengan berbagai ukuran. Tidak ditemui adanya prekursor  mmyeloid atau erytroid. Tidak ditemui megakariosit.

Gambaran LLA sel B  (L3): limfoblast yang besar, sitoplasma basofilik dan terdapat

Gambaran LLA (L1): infiltrasi sumsum tulang oleh limfoblas immatur

1.        Pemeriksaan Laboratorium

a.         Hitung darah lengkap (Complete Blood Count) dan Apus Darah Tepi

•      Jumlah leukosit dapat normal, meningkat, atau rendah pada saat diagnosis. Jumlah leukosit biasanya berbanding langsung dengan jumlah blas. Jumlah leukosit neutrofil seringkali rendah
•     Hiperleukositosis (> 100.000/mm³) terjadi pada kira-kira 15% pasien dan dapat melebih 200.000/mm³.
•        Pada umumnya terjadi anemia dan trombositopenia
•        Proporsi sel blast pada hitung leukosit bervariasi dari 0-100%
•        Hitung trombosit kurang dari 25.000/mm³
•        Kadar hemoglobin rendah

b.         Aspirasi dan Biopsi sumsum tulang

Apus sumsum tulang tampak hiperselular dengan limpoblast yang sangat banyak lebih dari 90% sel berinti pada ALL dewasa. Jika sumsum tulang seluruhnya digantikan oleh sel-sel leukemia, maka aspirasi sumsum tulang dapat tidak berhasil, sehingga touch imprintdari jaringan biopsy penting untuk evaluasi gambaran sitologi.

Dari pemeriksaan sumsum tulang akan ditemukan gambaran monoton, yaitu hanya terdiri dari sel limfopoetik patologis sedangkan sistem lain terdesak (aplasia sekunder).

c.         Sitokimia

Pada LLA, pewarnaan Sudan Black dan mieloperoksidase akan memberikan hasil yang negative. Mieloperoksidase adalah enzim sitoplasmik yang ditemukan pada granula primer dari precursor granulositik yang dapat dideteksi pada sel blast AML.

Sitokimia berguna untuk membedakan precursor B dan B-LLA dari T-LLA. Pewarnaan fosfatase asam akan positif pada limfosit T yang gans, sedangkan sel B dapat memberikan hasil yang positif pada pewarnaan periodic acid Schiff (PAS). TdT yang diekspresikan oleh limpoblast dapat dideteksi dengan pewarnaan imunoperoksidase atau flow cytometry

d.        Imunofenotif (dengan sitometri arus/ Flow cytometry)

Reagen yang dipakai untuk diagnosis dan identifikasi subtype imunologi adalah antibody terhadap:

a.         Untuk sel precursor B: CD 10 (common ALL antigen), CD19,CD79A,CD22, cytoplasnic m-heavy chain, dan TdT

b.         Untuk sel T: CD1a,CD2,CD3,CD4,CD5 ,CD7,CD8 dan TdT

c.         Untuk sel B: kappa atau lambda CD19,CD20, dan CD22

d.        Sitogenetik

Analisis sitogenetik sangat berguna karena beberapa kelainan sitogenetik berhubungan dengan subtype ALL tertentu, dan dapat memberikan informasi prognostik. Translokasi t(8;14), t(2;8), dan t (8;22) hanya ditemukan pada ALL sel B, dan kelainan kromosom ini menyebabkan disregulasi dan ekspresi yang berlebihan dari gen c-myc pada kromosom 8.

e.         Biopsi limpa

pemeriksaan ini memeperlihatkan poriferasi sel leukemia dan sel yang berasal dari jaringan limpa yang terdesak, seperti limposit normal, RES, granulosit, dan pulp cell.

Penatalaksanaan

Untuk penatalaksanaannya, terlebih dahulu perlu diperhatikan beberapa kondisi sebagai berikut:

• kondisi metabolik, perlu diperhatikan juga pada pasien LLA ini apabila terjadi hiperurisemia, hiperfosfatemia atau hipokalsemia sekunder yang sebelumnya harus diterapi dulu dengan hidrasi intravena, alkalinisasi urin atau pemberian alupurionol untuk mencegah akumulasi asam urat.
• infeksi, akibat imunosupresi. Perlu diberi pencegahan terhadap agen infeksi berbahaya seperti virus herpes, pneumoni, dsb.
• kondisi hematologik, dimana terjadi anemia dan trombositopenia. Perlu juga diberi tranfusi jika kondisinya memang sangat buruk, kecuali pada pasien yang hiperleukositosis (leukosit > 100.000/mm3) karena bisa meningkatkan viskositas darah secara mendadak dan mempresipitasi leukostasis.

Terapi utama untuk LLA ada 4:

1. Terapi induksi remisi. Gunanya untuk mengeliminasi/ eradikasi sel-sel leukemia yang bisa dideteksi secara morfologi di dalam darah dan sumsum tulang, kemudian agar hematopoiesis kembali normal. Bisa digunakan obat seperti prednison, vinkristin, daunorubisin dan lain-lain.
2. Terapi konsolidasi atau intensifikasi. Gunanya untuk benar-benar melibas habis sel-sel leukemia yang tersisa setelah pemberian terapi induksi, agar tidak terjadi relaps.
3. Profilaksis sistem saraf pusat, untuk mencegah relaps.
4. Maintenance/ pemeliharaan jangka panjang. Bisa dengan preparat 6-merkaptopurin tiap hari dan metotreksat setiap minggu selama 2-3 tahun.

Keempat terapi utama di atas menggunakan obat-obat yang bisa disesuaikan dengan protokol yang digunakan. Ada beberapa protokol pengobatan yang tersedia, seperti Protokol OPAL, Hyper-CVAD, LALA 87, CALGB, dan lain-lain.

Terapi lain yang bisa diberikan adalah terapi suportif, seperti anti infeksi, pemberian nutrisi yang cukup, dukungan psikologi, dan pemantauan kondisi komponen darah secara rutin. Kemudian ada juga terapi sitostatik seperti radiasi tapi sekarang tidak digunakan lagi. Cara lain adalah dengan transplantasi sumsum tulang pada pasien yang mempunyai risiko tinggi untuk relaps, misalkan pasien dengan kromosom Philadelphia, perubahan susunan gen MLL (salah satu jenis gen yang terlibat dalam pemeliharaan epigenetik memori transkripsi) hiperleukositosis, dan gagal mencapai remisi komplit dalam waktu 4 minggu.

Fase Remisi

       a.       Antineoplasma

·         Vinkristin

Menghambat pembentukan mikrotubule pada fase mitotid sehingga mengambat fase metafase

Dosis: 2mg/m³ IV qMinggu

·         Asparaginase

Merupakan substrat yang letal terhadap sel

Dosis : 10.000 IU

·         Daunorubirin

Menghambat sintesis DNA

Dosis : 25mg/m³ IVP qMinggu

      b.      Corticosteroids

·         Prednisone

Dosis : 0.5-2 mg/kg/day PO qD or divided BID; tidak > 80mg/hari

·         Dexamethasone

Dosis : 2 mg/kg/day divided QID IV

Fase Konsolidasi

      a.       Metotrexate

Menghambat sintesis DNA, RNA dan protein

Dosis:

• <1 tahun: 6 mg IT q2-5Hari
• 1-2 tahun: 8 mg IT q2-5Hari
• 2-3 tahun: 10 mg IT q2-5Hari
• >3 tahun: sama dengan dewasa
• Larutkan dalam 1 mg/mL in NS

       b.      6-Mercaptopurine

Dosis:

• Remisi : 2.5 mg/kg PO qHari; biasanya 50 mg PO qHari
• Dapat ditingkatkan menjadi 5 mg/kg/day setelah 4 minggu
• Maintenance: 1.5-2.5 mg/kg PO qDay dikombinasi dengan methotrexate
• Kurangi dosis 75% jika dilakukan pemberian konkomitant allopurinol
• Kurangi dosis pada gangguan ginjal

Fase intensifikasi dan pemeliharaan:

               a.       Citarabine

               b.      Sikofosfamid

               c.       Etoposide

               d.      Dexamethasone

Prognosis

Prognosis LLA pada anak-anak baik lebih dari 95% terjadi remisi sempurna. Kira-kira 70-80% dari pasien bebas gejala selama 5 tahun. Apabila terjadi relaps, remisi sempurna kedua dapat terjadi pada sebagian besar kasus. Para pasien ini merupakan kandidat untuk transplantasi sumsum tulang, dengan 35-65% kemungkinan hidup lebih lama.

Prognosis LLA untuk pasien dewasa biasanya lebih buruk dari yang berusia lebih muda. Untuk yang berusia 15-20 tahun prognosisnya baik dan bisa sembuh dengan kemoterapi jika disertai faktor prognostik yang baik. Tapi pada pasien LLA dewasa sebenarnya juga tergantung dari intensifnya terapi yang diberikan, seperti transplantasi sumsum tulang. Untuk usia > 60 tahun prognosisnya agak buruk, karena survival ratenya biasanya hanya 10% setelah remisi komplit.

Untuk faktor prognostiknya adalah sebagai berikut:

1. Usia >30 tahun –> buruk.
2. Jumlah leukosit  >30.000/mm3 –> buruk

3.      Immunofenotip:

•        T-cell ALL –> baik;
•        Mature B-cell ALL, early T-cell ALL –> buruk

4.      Sitogenetik:

•              Kelainan 12 p; t(10;14)(a24;q11) –> baik
•        normal; hiperdiploid –> sedang
•        t(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploid, -7, +8 –> buruk

5.      Respon terapi

•        remisi komplit dalam 4 minggu –> baik
•        minimal residual disease persisten –> buruk

Daftar Pustaka/Referensi

1. Rudolph MA, JIE Hoffman, CD Rudolph, Leukemia in Rudolph’s Pediatrics 20^th Edition : 1269 – 1278
2. Parmono B, Sutaryo, Ugrasena IDG, Windiastuti E, Abdulsalam M, Leukemia Akut; Kedaruratan Onkologi Anak dalam Buku Ajar Hematologi – Onkologi Anak 2010 : 236 – 325
3. Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, Forte KJ, Sweeney T, Hester AL, et al. Development of risk-based guidelines for pediatric cancer survivors: the Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines from the Children's Oncology Group Late Effects Committee and Nursing Discipline. J Clin Oncol. Dec 15 2004;22(24):4979-90.
4. le Viseur C, Hotfilder M, Bomken S, Wilson K, Röttgers S, Schrauder A, et al. In childhood acute lymphoblastic leukemia, blasts at different stages of immunophenotypic maturation have stem cell properties. Cancer Cell. Jul 8 2008;14(1):47-58.
5. Kliegman MR, RE Bhermann, HB Jenson, The Leukemias in Nelson Textbook of Pediatrics 18^th Edition : 2116 – 2122
6. Ribera JM, Oriol A. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Hematol Oncol Clin North Am. Oct 2009;23(5):1033-42.
7. Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 15^th ed. 2006:538-90.
8. Hong D, Gupta R, Ancliff P, Atzberger A, Brown J, Soneji S, et al. Initiating and cancer-propagating cells in TEL-AML1-associated childhood leukemia. Science. Jan 18 2008;319(5861):336-9.
9. [Best Evidence] Pui CH, Campana D, Pei D, Bowman WP, Sandlund JT, Kaste SC, et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med. Jun 25 2009;360(26):2730-41
10. Cheok MH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukaemia: a model for the pharmacogenomics of cancer therapy. Nat Rev Cancer. Feb 2006;6(2):117-29
11. de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S, et al. Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood. Feb 15 2007;109(4):1408-13.
12. Jones LK, Saha V. Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood. Br J Haematol. Aug 2005;130(4):489-500
13. Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. Mar 22 2008;371(9617):1030-43.                                                                                                   

Kata Kunci Pencarian : Leukemia Limfoblastik Akut, ALL, Referat, Hematologi, Karya Tulis Ilmiah, SKP (Satuan Kredit Profesi), Kompetensi, pdf, word, .pdf, .doc, .docx, Tesis, Jurnal, Makalah, Desertasi, Ilmu Penyakit Dalam, Disertasi, Refrat, modul BBDM, Belajar Bertolak Dari Masalah, Problem Based Learning, askep (asuhan keperawatan)