Endokarditis Infektif

Definisi

     Endokarditis Infektif adalah suatu kelainan yang disebabkan infeksi oleh mikroorganisme tertentu yang terjadi pada jaringan permukaan endotel jantung atau katup jantung, sering disebut juga endokarditis bakterialis. Katup jantung adalah yang paling sering terkena akan tetapi  infeksi dapat terjadi pada lokasi septal defect atau pada korda  tendinae atau pada endokardium.
          Endokarditis infektif (EI) tidak hanya terdapat pada katub yang mengalami kerusakan akan tetapi pada katub yang sehat misalnya: endokarditis yang terjadi pada penyalahgunaan narkotik intravena, dan dapat pula terjadi pada katup buatan atau bioprostetik. Penyakit yang secara klinis dan patologi mirip dengan endokarditis infektif adalah endoarteritis (infeksi pada lapisan dalam arteri) seperti infeksi arteriovenous shunt,  arteriarterial shunt  (patent ductus arteriosus) atau koarktasio aorta  Cirinya antara lain lesi yang khas, vegetasi, berupa massa trombosit dan fibrin dengan berbagai bentuk dan ukuran  dimana banyak mikroorganisme dan  sel-sel radang di dalamnya.

Ilustrasi Endokarditis Infektif

            Sejarah pengetahuan EI dapat dibagi menjadi beberapa era. Pada tahun 1674, Lazaire Riviere pertamakali mendeskripsikan penemuan autopsinya pada karya ilmiahnya Opera medica universa . Pada tahun 1885, William Osler mempresentasikan yang untuk pertamakalinya secara komprehensif tentang endokarditis di inggris. Lerner dan Weinstein mempresentasikan melalui diskusi yang cukup lengkap mengenai penyakit ini di masa modern dalam beberapa artikel terkenalnya , “Infective Endocarditis in the Antibiotic Era,” yang dipublikasikan di New England Journal of Medicine pada tahun 1966.

            Perjalanan penyakit ini bisa hiperakut, akut, sub akut, atau kronik bergantung pada virulensi mikroorganisme dan imunitas pasien. EI akut, apabila masa inkubasinya berlangsung kurang dari empat minggu. Endokarditis bakterialis subakut/ kronis, berlangsung lebih dari 4 minggu, kadang disebut Endokarditis bakterialis lenta atau special lenta. Endokarditis  infektif akut ditandai oleh toksisitas yang tinggi dan berkembang dalam bebeapa hari  sampai beberapa minggu  yang menimbulkan kerusakan katup dan infeksi metastatik sebaliknya  endokarditis subakut berkembang selama beberapa minggu sampai beberapa bulan  dengan toksisitas yang sedang dan jarang menimbulkan infeksi metstatik.  Endokarditis infektif akut terutama disebabkan  oleh Stafilokokkus aureus akan tetapi tidak selalu demikian, sedangkan nedokarditis subakut lebih sering disebabkan oleh  streptokkokkus viridians, enterokokkus,  stafilokokkus negative-koagulase,  atau kokkobasil gram negatif.

            Endokarditis infektif sub akut hampir selalu fatal dalam beberapa bulan sampai dua tahun, sedangkan endokarditis hiperakut dan akut hampir tak dikenal, karena pasien telah meninggal dunia lebih dahulu disebabkan oleh sepsis, sebelum gejala klinis yang terkena infeksi timbul, walapun pada autopsis jelas terlihat vegetasi infeksi pada endokard dan katub jantung. Endokarditis infektif kronik hampir tak dapat dibuat diagnosisnya sewaktu pasien masih hidup karena gejala khas tidak ditemukan hanya gejala-gejala infeksi saja.

 
Etiologi

            Jenis Endokarditis Infektif yang berbeda memiliki penyebab yang beragam dan melibatkan patogen yang berbeda pula. Mikroorganisme yang dapat menimbulkan penyakit ini paling banyak adalah Streptococcus viridans untuk endokarditis subakut, dan Staphylococcus aureus untuk endokarditis infektif akut. Etiologi lain adalah Streptococcus faecalis, streptokok dan stafilokok lain, bakteri Gram negatif aerob dan anaerob, jamur, virus, dan kandida. Faktor predisposisi EI adalah kelainan katup jantung, terutama penyakit jantung reumatik, katup aorta bikuspid, prolaps katup mitral dengan regurgitasi, katup buatan, katup yang floppy pada sindrom Marfan, tindakan bedah gigi atau orofaring yang baru, tindakan atau pembedahan pada saluran urogenital atau saluran napas, pecandu narkotika intravena, kelainan jantung bawaan, luka bakar, hemodialisa, penggunaan kateter vena sentral, dan pemberian nutrisi parenteral yang lama.

Pembagian penyebab bisa juga berdasarkan jenis katup dan kondisi tertentu seperti :

Endokarditis Pada Katup Buatan

            Pada tahap awal endokarditis ini, (biasanya setelah pembedahan) , memiliki gambaran bakteriologis dan prognosis yang berbeda dengan endokarditis pada katup buatan tahap akhir, yang mirip dengan gambaran endokarditis subakut pada katup asli (alami / bukan buatan). 

            Infeksi yang terjadi pada katup buatan biasanya berhubungan dengan abses lokal, pembentukan fistula, atau luka operasi yang membuka kembali ( eviscerasi / dishiscence ). Hal ini dapat mengakibatkan syok, gagal jantung, block jantung, pengalihan darah menuju atrium kanan, tamponade perikardium, dan emboli perifer ke sistem saraf pusat atau tempat lainnya.

             Endokarditis katup buatan tahap awal dapat disebabkan oleh beberapa macam patogen, antara lain Staphylococcus aureus dan Staphylococcus epidermidis.  Mikroorganisme nosokomial ini biasanya resisten terhadap methicillin (MRSA). Endokarditis katup buatan tahap akhir biasanya disebabkan oleh streptococci Late disease is most commonly caused by streptococci. Secara keseluruhan Coagulase-Negative Staphylococcus adalah penyebab tersering Endokarditis pada katup prostetik (30%). Staphylococcus aureus menyebabkan 17% Endokarditis katup buatan tahap awal dan 12% tahap akhir. Corynebacterium, nonenterococcal streptococci, fungi (Candida albicans, Candida stellatoidea, Aspergillus species), Legionella, Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae) merupakan mikroorganisme penyebab endokarditis katup buatan lainnya.

Endokarditis pada katup asli 

Beberapa penyebab utama endokarditis pada katup alami antara lain : 

• Penyakit Rematik Katup (30% dari kasus) utamanya melibatkan katup mitral diikuti oleh katup aorta.
• Penyakit Jantung kongenital (15% dari kasus) antara lain patent ductus arteriosus ventricular septal defect (VSD), tetralogi   Fallot, atau lesi bawaan atau lesi bedah beraliran tinggi.
• Prolaps katup mitral dengan murmur (pada 20% kasus)
• Penyakit Jantung degeneratif, termasuk di dalamnya stenosis aorta terkalsifikasi dikarenakan katup bikuspid, sindroma Marfan, atau penyakit sifilitik.   

Sekitar 70% dari infeksi endokarditis jenis ini disebabkan oleh Streptococcus sp, termasuk Streptococcus viridans, Streptococcus bovis, dan enterococci. Staphylococcus species menjadi pnyebab pada 25% dari kasus endokarditis tipe biasanya menunjukkan manisfestasi akut yang lebih agresif.

Endokarditis Infektif pada Penyalahgunaan Narkoba Intravena

            Penegakan diagnosis untuk endokarditis pada penyalahgunaaan obat melalui intravena biasanya sulit dan butuh tingkat kejelian yang tinggi. Dua dari tiga pasien tidak memiliki riwayat terdahulu akan adanya penyakit jantung atau penemuan murmur pada pemeriksaan sebelumnya. Murmur dapat tidak ditemukan pada pasien dengan penyakit trikuspid, yang disebabkan pressure gradient yang relatif kecil pada katup tersebut. Gejala paru sering ditemukan pada pasien dengan infeksi trikuspid, sepertiga kasus memiliki nyeri dada pluera, dan 75% kasus menunjukkan kelainan radiologis pada dada.

            Staphylococcus aureus adalah penyebab paling umum (< 50% kasus) pada pasien endokarditis jenis ini.  Penemuan MRSA meningkat pada infeksi S. Aureus dan biasanya berhubungan dengan riwayat opname sebelumnya, kecanduan jangka panjang, dan penggunaan antibiotik yang tidak sesuai resep.  Streptococci dan enterococci grup A, C dan G juga ditemukan pada pasien endokarditis tipe ini. Akhir-akhir ini kuman gram negatif juga menjadi penyebab  namun lebih jarang, contohnya P. aeruginosa dan kuman kelompok HACEK (Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae).

Endokarditis Infektif Nosokomial

            Penanganan endocarditis tertentu biasanya dilakukan dengan pendekatan metode-metode terbaru yang melibatkan peralatan intravaskuler seperti kateter intravena perifer, alat pacu irama jantung seperti pacemaker , defibrillator, kateter dan shunt hemodialysis, terapi obat dan makanan  melalui hyperalimentation. Pasien yang terindikasi melakukan prosedur-prosedur ini biasanya memiliki penyakit penyerta yang signifikan, umur yang lebih lanjut, dan mudah terpapar infeksi S. aureus .     Angka kematian pada pasien kelompok ini tinggi.

            Mikroorgansime yang paling umum menyebabkan endokarditis infektif nosokomial (endokarditis yang terjadi saat pengobatan pada fasilitas pelayanan kesehatan) adalah kuman coccus gram positif (S aureus, Coagulase-Negative Staphylococcus, enterococci, streptococci nonenterococcal).

Fungi (Jamur)

            Fungal endocarditis biasanya ditemukan pada penyalahguna obat melalui intravena (suntikan) dan pasien ICU (intensive care unit) yang menerima antibiotik spektrum luas. Kultur darah biasanya negatif, dan diagnosis kadangkala terjadi pada saat pemeriksaan mikroskopis dari emboli yang besar. Biasanya pada kasus EI subakut. Fungi yang paling umum menyebabkan EI dan mengenai baik katup buatan maupun katup alami adalah Candida albicans. Fungi yang ditemukan pada Endokarditis Infektif Penyalahgunaan obat Intravena biasanya adalah Candida parapsilosis or Candida tropicalis. Aspergillus species juga ditemukan pada EI katup buatan dan EI nosokomial.

Faktor Risiko Endokarditis Infektif 

            Prinsip faktor risiko ini adalah dengan dasar pertimbangan bahwa pada individu yang sehat, bakteremia (kuman yang masuk ke aliran darah) dapat secara cepat tertangani tanpa dampak yang merugikan. Walaupun demikian, jika suatu katup jantung mengalami kerusakan , bakteri dapat menempel pada katup tersebut, yang akhirnya menyebabkan EI. Sebagai tambahan, seorang pasien dengan sistem imun yang melemah, konsentrasi bakteri dalam darah dapat mencapai level yang cukup tinggi untuk meningkatkan kemungkinan beberapa menempel pada katup.  Beberapa faktor risiko signifikan seperti di bawah ini :

1. Katup jantung buatan
2. Alat di dalam jantung (Intracardiac) seperti pacemaker, Implantable cardioverter-defibrillators
3. Kelainan jantung sianotik kongenital yang belum
4. Riwayat endokarditis infektif
5. Penyakit jantung rematik kronik yang merupakan respon autoimun terhadap infeksi Streptococcus pyogenes berulang
6. Lesi valvular degeneratif yang berhubungan dengan umur
7. Hemodialysis (cuci darah)
8. Kondisi yang menyebabkan sistem imun menurun seperti diabetes mellitus, alkoholik, HIV/AIDS dan penyalahgunaan obat intravena.

            Keadaan lain yang menyebabkan bakteri dengan jumlah yang tinggi memasuki lairan darah antara lain kanker kolorektal (paling banyak Streptococcus bovis), infeksi saluran kemih berat (paling banyak enterococci) dan injeksi obat (Staphylococcus aureus). Dengan jumlah bakteri yang sangat tinggi, atau bakteri yang memiliki virulensi tinggi seperti S aureus sebuah katup jantung yang sehat dan normal pun dapat terinfeksi .

            Pengguna obat-obatan yang disuntik (intravenous) lebih cenderung mendapatkan infeksi pada katup-katup jantung sebelah kanan karena vena yang diinjeksi masuk ke jantung bagian kanan. Pada penyakit jantung rematik, infeksi terjadi pada katup aorta dan mitral pada jantung bagian kiri. Faktor risiko lain untuk meningkatkan kemungkinan terjadinya endokarditis infekstif adalah kadar sel darah putih yang rendah, immunodefisiensi, immunosupresi, dan keganasan.

Tindakan dokter gigi

            Prosedur-prosedur yang dilakukan oleh dokter gigi (biasanya karena Streptococcus viridans, yang tinggal di dalam rongga mulut) seperti pembersihan karang gigi, ekstraksi (pencabutan) gigi dan lain-lain sebaiknya pasien dikonfirmasi sebelumnya apakah memiliki kelainan pada jantung. Antibiotik diberikan pada pasien dengan kelainan jantung sebagai pencegahan, walaupun praktek ini tidak lagi dilakukan di amerika serikat sejak dikeluarkannya panduan oleh American Heart Association pada tahun 2007, dan di Inggris pada maret 2008 berdasarkan panduan pedoman NICE.   

Epidemiologi

            Insiden Endokarditis Infektif (EI) relatif stabil dari tahun  1950 sampai 1987  angka kejadiannya kira-kira 4,2 per 100.000 pasien per tahun.  Pada awal tahun 1980 insiden EI setiap tahun per 100.000 populasi adalah  2,0 di United Kingdom dan Wales, dan 1,9 di  Netherland.  Insiden yang tinggi terjadi dari tahun 1984 sampai 1999. 5,9 dan 11,6 kasus per 100.000 populasi dilaporkan dari Sweden dan Philadelphia. Injeksi obat-obat terlarang menjadi penyebab setengah dari seluruh kasus di Philadelphia. EI biasanya terjadi lebih sering pada laki-laki; Rasio jenis kelaminnya adalah 1,6:2,5. Insiden berdasarkan umur meningkat secara progresif pada usia lebih dari 30 tahun  dan melebihi dari 14,5 sampai 30 kasus per 100,000 orang pertahun  pada orang yang berusia usia 60 tahun sampai usia 80 tahun. Dari 36 sampai 75 persen pasien endokarditis katup mempunyai kondisi predisposisi :  penyakit jantung rematik, penyakit jantung bawaan, prolaps katup mitral,  penyakit jantung degenerative,  hipertrofi septal asimetrik,  atau suntikan obat terlarang intravena. Dari 7 sampai 25 persen kasus mengenai katup prostetik. Kondisi predisposisi tidak dapat diidentifikasi pada 25 sampai 47 persen pasien. Sifat dari kondisi predisposisi dan mikrobiologi Endokarditis Infektif berkorelasi dengan pasien.

            Median usia pasien perlahan-lahan meningkat dari 30 sampai 40 tahun di era sebelum ditemukan antibiotik dan di awal era antibiotik menjadi 47-69 tahun.  Demam rematik yang menjadi penyebab penyakit jantung rematik pada anak dan orang dewasa muda sudah sangat menurun jumlahnya di Negara yang maju. Penyakit katup jantung yang didapat  muncul sebagai resiko EI dengan semakin panjangnya usia harapan hidup. Selain itu, di usia-usia akhir kehidupan, banyak pasien yang memerlukan pembedahan penggantian katup (valve replacement)  yang menempatkan mereka berisiko mengalami endokarditis. Semakin bertambahnya usia harapan hidup pada penduduk juga memunculkan penyakit jantung degeneratif sebagai faktor risiko EI.  Akhirnya, endokarditis nosokomial (endokarditis yang didapat pada saat perawatan di fasilitas kesehatan) meningkat pada orang usia tua dimana mereka banyak masuk rumah sakit untuk dirawat karena penyakit tersebut.

Kelompok Umur Pasien

Pasien anak-anak

            Insiden EI di kalangan anak-anak yang dirawat di rumah sakit berkisar antara 1 diantara 1500 sampai 1 diantara 1280 pasien.  Di Netherland, endokarditis infektif  ditemukan 1,7 dan 1,2 per 100.000 anak laki-laki dan anak perempuan yang berusia di bawah 10 tahun. Endokarditis infektif  juga ditemukan pada neonatus dan frekuensinya semakin meningkat. Diantara neonatus, endokarditis infektif  biasanya mengenai katup trikuspid pada jantung yang normal dan menimbulkan kematian yang cukup tinggi.  Kemungkinan sebagian besar episode infeksi tersebut  timbul karena kateter intravena  dan kateter jantung kanan yang terinfeksi serta pembedahan jantung.

            Sebagian besar anak yang menderita EI yang terjadi setelah masa neonatus  disebabkan oleh kelainan struktural jantung. Pada beberapa seri penelitian penyakit jantung rematik, jarang menjadi predisposisi endokarditis infektif (≤ 4 persen). Kelainan jantung bawaan khususnya yang melibatkan katup aorta, ventricular septal defect, tetralogy of Fallot, dan kelainan  jantung sianotik lainnya ditemukan pada 75 sampai 90 persen kasus.    Dari anak-anak yang mengalami endokarditis infektif  pada defek kongenital 50 persen mengalami infeksi setelah pembedahan jantung. Pada anak-anak tersebut infeksi seringkali mengenai katup prostetik (katup buatan), valve conduit (konduktor katup), atau synthetic patch (penambal katup sintetik). Septal atrial defect sekunder (bukan bawaan) tidak berkaitan dengan resiko EI, juga patent ductus arteriosus atau stenosis pulmonal yang sudah direparasi.

            Sejak tahun 1990,  prolaps katup mitral dikenal menjadi predisposisi EI pada anak-anak.  Hal tersebut  biasanya terjadi jika prolaps disertai murmur regurgitasi, dan merupakan kelainan jantung yang menjadi pemicu pada 15 persen dan 5 persen kasus pada dua seri penelitian yang pernah dilaporkan.  

            Gambaran klinis EI pada anak-anak sama dengan gambaran klinik endokarditis katup pada orang dewasa dan hasil ekokardiografnya sama dengan endokarditis katup prostetik pada orang dewasa.

Pasien dewasa

            Prolaps katup mitral  muncul sebagai factor pemicu utama kelainan jantung structural dan pada orang dewasa menjadi penyebab 7 sampai 30 persen endokarditis katup pada kasus yang tidak berkaitan dengan penyalahgunaan obat atau infeksi nosokomial. Prolaps katup mitral  pada EI  bukan merupakan cerminan langsung resiko EI tetapi agaknya karena prolaps katup mitral kejadiannya memang tinggi dalam suatu penelitian yang berbasis komunitas yaitu sekitar 2,4 persen.

            Risiko relatif endokarditis infektif  di kalangan pasien dewasa penderita prolaps katup mitral  berkisar antara 3,5 sampai 8,2.  Risiko endokarditis pada orang dewasa adalah prolaps katup, penebalan daun katup (>5 mm)  dan murmur regurgitasi mitral.

            Risiko juga meningkat di kalangan laki-laki  dan pasien yang berusia lebih dari 45 tahun. Dikalangan pasien prolaps katup mitral yang disertai murmur sistol, insiden endokarditis infective adalah 52 per 100.000 orang  pertahun dibanding dengan angka 4,6 per 100.000 orang pertahun pada penderita prolaps katup tanpa murmur.

            Mikrobiologi EI yang disertai prolaps katup mitral sama dengan mikrobiologi yang ditemukan pada endokarditis katup.

Pasien Penyalahgunaan Obat Intravena

            Risiko EI  di kalangan pemakai obat terlarang adalah 2 sampai 5 persen per pasien pertahun yaitu beberapa kali  lebih tinggi daripada pasien penyakit jantung rematik atau pasien yang menggunakan katup prostetik. Pada suatu penelitian, EI didiagnosa pada 74 (6,4 persen) dari 1150 pecandu obat intravena yang dirawat dalam kurun waktu 12 bulan.  Di Philadelphia, 5,3 dari total 11,6 kasus EI per 100.000 penduduk disebabkan oleh injeksi obat terlarang.  Dari 65 sampai 80 persen kasus  EI pada kasus tersebut mengenai laki-laki  yang berusia 27 sampai 37 tahun

             EI yang terjadi pada pecandu obat mempunyai kecenderungan unik menginfeksi katup jantung kanan.  Pada sebuah seri hasil penelitian klinis, distribusi keterlibatan katup jantung adalah trikuspid : 46 sampai 78 persen, katup mitral : 24 sampai 32 persen, dan katup aorta : 8 sampai 19 persen (16 persen pasien mengalami infeksi pada berbagai tempat). Pada pecandu obat terlarang intravena, katup normal yang terinfeksi adalah  75 sampai 93 persen pasien. Pasien sisanya mengalami kelainan katup aorta atau kelainan katup mitral sebelumnya yang terutama disebabkan oleh penyakit jantung rematik, penyakit jantung bawaan, atau pernah mengalami endokarditis infektif sebelumnya. Penggunaan obat terlarang intravena adalah faktor risiko untuk kambuhnya endokarditis katup.

Patofisiologi

            Pada prinsipnya semua kasus EI berkembang melalui proses yang kurang lebih sama, yaitu :

1. Bakteremia (nosokomial atau spontan) yang menghantarkan mikroorganisme menuju permukaan katup jantung
2. Perlekatan mikroorganisme tersebut
3. Invasi yang pada akhirnya terjadi pada valvular leaflets

            Interaksi antara host dengan mikroorganisme yang menimbulkan  EI  mencakup endotel pembuluh darah, mekanisme hemostatik, system immune host, kelainan anatomis pada jantung, sifat mikroorganisme,  produksi toksin dan enzim oleh mikroorganisme,  dan peristiwa perifer yang memulai terjadinya bakteremia. Setiap komponen pada interaksi tersebut kompleks, diketahui terdapat banyak faktor dan belum diketahui sepenuhnya.  Interaksi yang kompleks tersebut menghasilkan rangkaian patogenesis  dari organisme mencapai permukaan katup, menetap di katup,  berproliferasi hingga menimbulkan kerusakan setempat,  dan akhirnya menyebar dalam tubuh secara hematogen.  Studi in vitro dan in vivo  secara detail maupun dengan manipulasi genetik  telah dilakukan untuk mengetahui patogenesis EI yang disebabkan oleh Streptokokkus viridians dan Stafilokokkus aureus.  Jarangnya terjadi endokarditis walaupun terjadi bakteremia  menunjukkan bahwa endotel  jantung yang intak (utuh) relatif tahan terhadap infeksi.  Kerusakan endotel jantung menghasilkan deposit trombosit dan fibrin  dimana deposit tersebut peka terhadap kolonisasi bakteri. Dibanding endotel jantung yang intak.  Diduga deposit trombosit dan fibrin terjadi secara spontan  pada penderita  penyakit katup jantung  dan disebut endokarditis trombotik nonbacterial (ETNB) kemudian  menjadi tempat  perlekatan mikroorganisme ketika terjadi bakteremia untuk memulai terjadinya Endokarditis infektif. 

Proses Terjadinya Endokarditis Trombotik Nonbakterial

            Terdapat dua mekanisme utama pada proses terjadinya ETNB  yaitu kerusakan endotel dan hiperkoagulasi.  ETNB ditemukan pada 1,3 persen pasien pada otopsi dan frekuensinya meningkat seiring pertambahan usia dan pada pasien kanker,  koagulasi intravaskuler disseminate, penyakit katup jantung, dan kateterisasi jantung. ETNB ditemukan pada garis persentuhan katup ketika menutup  pada permukaan katup mitral dan katup trikuspidalis yang menghadap ke atrium  dan pada permukaan katup aorta dan katup pulmonal yang menghadap ke ventrikel, dimana lokasi tersebut adalah lokasi infeksi yang ditemukan pada pasien endokarditis infektif. 

            Terdapat tiga kondisi hemodinamika yang dapat menimbulkan jejas / kerusakan endotel jantung yaitu (1) kecepatan darah yang sangat tinggi yang mengenai permukaan endotel jantung, (2)  aliran darah dari rongga jantung yang bertekanan tinggi ke rongga jantung yang bertekanan rendah, dan (3) aliran darah yang cepat yang melalui orifis katup yang sempit.  Dimana bakteri paling banyak terdeposit pada area yang bertekanan rendah  dan sangat sedikit pada area setelah orifis karena tersapu oleh aliran darah yang sangat tinggi.  Di lokasi itulah terbentuk ETNB  akibat kondisi hemodinamika. Efek Venturi juga dikaitkan dengan perkembangan dan lokasi ETNB, efek ini menjelaskan mengapa bakteri dan trombus fibrin-platelet dideposit pada sisi dengan tekanan rendah yang terletak dekat dari penyempitan atau stenosis. Pembentukan ETNB yang akan ditempati oleh bakteri dapat membantu menjelaskan  penyebaran vegetasi / deposit yang terinfeksi.

Perubahan Endokarditis Trombotik Nonbakterial Menjadi Endokarditis Infektif 

            Bakteremia adalah kejadian pertama yang kemudian mengubah ETNB menjadi EI. Frekuensi dan beratnya bakteremia  akibat aktifitas sehari-hari  dan prosedur tindakan di rumah sakit tampaknya berkaitan dengan permukaan mukosa tertentu dan kulit, kepadatan koloni bakteri, penyakit pada mukosa, dan luas jejas setempat.  Angka kejadian bakteremia paling tinggi pada trauma mukosa rongga mulut khususnya trauma pada gingival/gusi,  dan menurun secara progresif pada trauma mukosa traktus urogenital dan traktus gastrointestinal oleh tindakan medis. Penyakit pada mukosa khususnya penyakit infeksi sangat beresiko menimbulkan bakteremia.

            Agar mikroorganisme dalam sirkulasi mencapai ETNB, mikroorganisme tersebut harus resisten terhadap  efek bakterisidal komplemen dalam serum. `

            Perlekatan mikroorganisme pasa ETNB  atau pada endotel katup yang tampak intak  merupakan kejadian penting pertamaj pada terjadinya EI. Interaksi antara molekul permukaan bakteri  dengan matriks ekstrasel endotel katup  memperantarai perlekatan bakteri pada endotel katup atau ETNB. Secara keseluruhan molekul-molekul bakteri itu disebut  microbial surface component recognizing adhesive matrix molecules (MSCRAMM).  Streptokokuus yang menghasilkan polisakarida permukaan yang disebut  glucans atau dextran  lebih sering menimbulkna endokarditis daripadastrain yang tidak memproduksi dextran.  Dextran pada permukaan membrane streptokokkus telah dibuktikan memperantarai perlekatannya pada deposit fibrin dan katup yang cedera dan memfasilitasi terjadinya endokarditis pada penelitian eksperimental. Akan tetapi tidak semua penyebab EI menghasilkan dextran sehingga  sehingga terdapat mekanisme perlekatan lainnya. Sebagai contoh, Fim A protein yang dihasilkan oleh Streptokokkus parasanguis  termasuk kelompok adhesin mukosa mulut   memfasilitasi perlekatannya pada fibrin dan terjadinya endokarditis pada eksperimen.

            Fibronektin, sebagai salah satu faktor penting pada patogenesis EI telah ditemukan pada lesi katup jantung, dan diproduksi oleh sel-sel endotel, trombosit dan fibroblast ketika terjadi kerusakan pada pembuluh darah. Bentuknya yang larut berikatan dengan kolagen di bawah endotel. Reseptor untuk fibronektin, MSCRAMM (microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules),  terdapat pada permukaan membrane stafilokokkus aureus.  Streptokokkus viridians,  streptokokkus grupa A, grup C dan grup G, enterokokkus, Stafilokokkus pneumoniae, dan kandida albikans. Fibronektin mempunyai banyak domnain ikatan  sehingga dapat mengikat secara bersamaan , fibrin, kolagen, sel-sel, dan mikroorganisme  dan memfasilitasi perlekatan bakteri pada katup yang cedera atau pada ETNB.  Protein A dan protein B yang mengikat fibronektin pada Stafilokokkus aureus sangat penting pada proses terjadinya endokarditis pada eksperimen.  Clumping factor (atau protein membrane yang mengikat fibrinogen) pada S. aureus  juga memperantarai perlekatan mikroorganisme tersebut pada thrombus trombosit-fibrin dan pada katup aorta yang ditemukan pada endokarditis eksperimental.   Glikokaliks pada permukaan membrane S. epidermidis tidak berperan sebagai adhesin akan tetapi dapat meningkatkan virulensi organisme dengan cara meningkatkan kemampuan organism untuk bertahan terhadap system immune host.

            Mekanisme organisme virulen membentuk koloni dan menginfeksi endotel katup yang intak masih kurang jelas. Pada orang usia lanjut,  sklerosis katup degeneratif menimbulkan radang setempat  yang pada akhirnya akan memicu pengikatan fibronektin pada sel endotel  dan pada molekul matriks ekstrasel  lainnya. 

            Bahan-bahan partikel yang disuntikkan intravena oleh para pemakai obat terlarang akan memicu kejadian yang serupa pada endotel jantung.  Perubahan endotel tersebut akan memicu perlekatan S.aureus  melalui MSCRAMM (microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules) pada katup yang tampak normal.  Pengikatan protein yang mengikat fibronektin pada S. aureus dibutuhkan untuk invasi sel-sel endotel yang intak. Multiplikasi organism intrasel akan menimbulkan kematian sel yang ditempatinya. Yang akhirnya merusak membrane endotel  dan memulai pembentukan deposit trombosit-fibrin dan tempat perlekatan bakteri semakin meluas.

            Setelah melekat pada ETNB atau endotel, syaratnya bakteri harus bertahan dan bermultiplikasi untuk menimbulkan EI. Resistensi Stretokokkus viridians dan S.aureus terhadap protein antimikroba pada trombosit  meningkatkan kemampuan bakteri untuk menimbulkan endokarditis. Persistensi dan multiplikasi menghasilkan proses dinamis yang kompleks yaitu vegetasi yang terinfeksi ukurannya bertambah oleh agregasi trombosit dan fibrin, mikroorganisme bermultiplikasi dan terlepas ke dalam darah dan akhirnya fragmen vegetasi menjadi emboli.  Protein membrane stafilokokkus dan streptokokkus  berikatan dengan trombosit dan memicu agregasi dan pertumbuhan vegetasi. Organisme yang mengikat dan mengagregasi trombosit lebih virulen pada eksperimen. Selain itu streptokokkus dan stafilokokkus meningkatkan proses pembekuan darah setempat dengan cara merangsang monosit untuk melekat pada fibrin kemudian bereaksi dengan faktor jaringan (yaitu tromboplastin jaringan yang terikat pada factor VII yang aktif  untuk memulai pembekuan darah). Di samping itu, S aureus merangsang produksi faktor jaringan oleh sel-sel endotel yang kemudian akan memfasilitasi terjadinya endokarditis pada katup yang normal.  Siklus berulang-ulang mulai dari perlekatan sampai multiplikasi dan pembentukan deposit trombosit-fibrin menimbulkan klinis endokarditis infektif.

            Terlepas dari gejala-gejala infeksi yang diperantarai oleh sitokin, manifestasi klinis EI disebabkan oleh (1) efek kerusakan setempat yang ditimbulkan oleh infeksi dalam jantung, (2) pembentukan emboli oleh serpihan atau fragmen vegetasi yang mengandung kuman yang berpindah ke tempat lainnya yang jauh dari jantung (3) adanya sumber infeksi hematogen di tempat yang jauh selama bakteremia, (4) respon antibody terhadap mikroorganisme yang menginfeksi dengan akibat kerusakan jaringan karena deposit kompleks immune atau interaksi antibody-komplemen dengan antigen yang terdeposit pada jaringan.  

            Akibat dari  EI dalam jantung mulai dari efek ringan berupa vegetasi yang terinfeksi tanpa kerusakan jaringan hingga efek berat jika infeksi menimbulkan kerusakan setempat  atau meluas di luar daun katup jantung.  Distorsi atau perforasi daun katup, rupture korda tendinae, dan perforasi atau fistel antara pembuluh darah besar dengan rongga jantung atau antar rongga jantung itu sendiri akibat infeksi yang menimbulkan lubang dapat mengakibatkan gagal jantung kongestif (CHF) yang progresif. Infeksi, khususnya yang mengenai katup aorta atau katup prostetik  dapat meluas ke jaringan disekitar katup  dan menimbulkan abses dan demam persisten karena infeksi tidak responsive terhadap antibiotic, terputusnya system konduksi jantung yang menghasilkan gambaran EKG abnormal, dan aritmia atau perikarditis purulen.  Vegetasi yang besar khususnya pada katup mitral dapat mengakibatkan stenosis katup fungsional dan gangguan hemodinamika.  Secara umum, komplikasi dalam jantung yang mengenai katup aorta berkembang lebih cepat daripada jika mengenai katup mitral. Akan tetapi progresinya sangat bervariasi pada setiap individu.

            Pembentukan emboli dari fragmen vegetasi yang menghasilkan gejala-gejala infeksi atau infark  dijumpai pada 11-43 % pasien.   Akan tetapi bukti-bukti emboli pada otopsi lebih sering yaitu  45-55 %.  Emboli paruyang biasanya mengandung kuman  ditemukan pada 66-75%  pemakai obat terlarang intravena  yang menderita EI katup  trikuspidalis.  Bakteremia yang persisten (menetap) pada EI  dengan atau tanpa emboli yang mengandung kuman  dapat mengakibatkan infeksi di oragan atau jaringann lainnya.  Infeksi tersebut menimbulkan abses berukuran kecil sampai ambses besar dan bermanifestasi sebagai tanda dan gejala lokal  atau sebagai demama persisten selama pengobatan.  EI yang disebabkan oleh mikroorganisme virulen khususnya S. aureus  atau streptokokkus betahemolitikus  sering menimbulkan komplikasi infeksi di tempat yang jauh daripada EI yang disebabkan oleh bakteri yang tidak virulen misalnya Streptokokkus viridians. Abses yang trebentuk di tempat yang jauh biasanya ukurannya kecil   Infeksi di tempat yang jauh penting diperhatikan jika terapi yang diperlukan lebih dari sekedar antibiotik yang diindikasikan untuk EI atau  atau apabila infeksi tersebut menjadi fokus lokasi yang menimbulkan relaps.

Endokarditis Rematik

            Terjadinya endokarditis reumatik disebabkan langsung oleh demam reumatik suatu penyakit sistemik yang disebabkan oleh infeksi streptococcus group A. Demam reumatik mempengaruhi persendian menyebabkan poli artritis. Kerusakan jantung dan lesi sendi bukan akibat infeksi atau secara langsung dirusak oleh organisme tersebut.

            Kerusakan jantung dan lesi sendi bukan akibat infeksi, artinya jaringan tersebut tidak mengalami infeksi atau secara langsung dirusak oleh organisme tersebut, namun hal ini merupakan fenomena sensivitas atau reaksi, yang terjadi sebagai respons terhadap Streptokokus hemolitikus. Leukosit darah akan tertimbun pada jaringan yang terkena dan membran nodul, yang kemudian akan diganti dengan jaringan parut. Miokardium tentu saja terlibat dalam proses inflamasi ini; artinya, berkembanglah miokarditis rematik yang sementara melemahkan tenaga kontraksi jantung. Demikian pula pericardium juga terlibat; artinya, juga terjadi perikarditis rematik selama perjalanan akut penyakit. komplikasi miokardial dan pericardial tersebut biasanya tanpa meninggalkan gejala sisa yang serius. Namun sebaliknya endokarditis rematik mengakibatkan efek samping kecacatan permanen.

            Endokarditis rematik secara anatomis dimanifestasikan dengan adanya tumbuhan kecil yang transparan, yang menyerupai manik dengan ukuran sebesar kepala jarum pentul, tersusun dalam deretan sepanjang tepi bilah katup. Manik-manik kecil tersebut tampak tidak  berbahaya dan dapat menghilang tanpa merusak bilah katup, namun yang lebih sering mereka dapat menimbulkan efek serius. Mereka menjadi awal terjadinya suatu proses yang secara bertahap menebalkan bilah-bilah katup, menyebabkanya menjadi memendek dan menebal dibanding yang normal, sehingga tak dapat menutup dengan sempurna. Terjadilah kebocoran, suatu keadaan yang disebut regurtasi katup. Tempat yang paling sering mengalami regurtasi katup adalah katup mitral.

            Pada pasien lain, tepi bilah katup yang meradang menjadi lengket satu sama lain, mengakibatkan stenosis katup, yaitu penyempitan lumen katup. Sebagian kecil pasien dengan demam reumatik menjadi sakit berat dengan gagal jantung yang berat, disritmia serius, dan pneumonia rematik. Pasien ini harus dirawat diruang perawatan intensif.

            Kebanyakan pasien sembuh dengan segera dan biasanya sempurna. Namun, meskipun pasien telah bebas dari gejala, masih ada beberapa efek residual permanen yang tetap tinggal yang sering menimbulkan deformitas katup progresif. Beratnya kerusakan jantung, atau bahkan keberadaannya, mungkin tidak tampak pada pemerikasaan fisik selama fase akut selama ini. Namun, kemudian bising jantung yang khas untuk stenosis katup, regurgitasi atau keduanya dapat terdengar pada auskultasi dan pada beberapa pasien, bahkan dapat terdeteksi adanya thriil pada saat palpasi. Miokardium biasanya dapat mengkompensasi defek katup tersebut dengan baik sampai beb erapa waktu tertentu. Selama miokardium masih bias mengkompensasi, pasien masih dalam keadaan sehat. Namun cepat atau lambat, miokardium gagal jantung akan muncul, apabila terjadi dekompensasi.

1. Efek destruktif local, akibat infeksi intrakardiak
2. Embolisasi yang berasal dari organ lain
3. Bakteremia
4. Reaksi antibody pada orbanisme penyebab infeksi

Port d’entrée (tempat masuk/ tinggalnya kuman) antara lain di tonsil, gigi, farinks, intestinum, traktus urogenetalia. Melalui peredaran darah maka bakteri melekat pada katub jantung yang rusak maupun endokardium, kemudian terbentuk suatu thrombus + fibrin dan didalamnya bakteri-bakteri tersebut berkumpul dan berkembang biak. Begitu pula dalam tindakan-tindakan bedah urologis (sistokopi), partus/ abortus, cabut gigi dapat menyebabkan endokarditis.

Manifestasi Klinis

            Interval antara bakteremia dengan mula timbulnya gejala-gejala EI  diperkirakan kurang dari 2 minggu pada lebih dari 80 persen pasien  endokarditis katup. Yang menarik, pada beberapa pasien yang mengalami infeksi katup prostetik perioperatif dan intraoperatif, masa inkubasinya lebih lama yaitu  2 sampai 5 bulan atau lebih.

            Endokarditis infektif yang akut lebih sering terjadi pada jantung normal. Penyakit timbul mendadak. Tanda-tanda infeksi lebih menonjol, seperti panas yang tinggi dan menggigil, jarang namun ditemukan jari tabuh dan Janeway lesions (bercak kemerahan pada telapak tangan dan kaki). Terdapat tanda-tanda pada mata berupa petekie konjungtiva, perdarahan retina, kebutaan, tanda-tanda endoftalmitis, dan panoftalmitis. Emboli biasanya lebih sering terjadi dan umumnya menyangkut pada arteri yang lebih besar sehingga menimbulkan infark atau abses paru dan sebagainya. Bising jantung baru atau perubahan bising jantung dapat terjadi.

            Endokarditis infektif subakut hampir selalu mengenai jantung abnormal. Gejala timbul lebih kurang 2 minggu sesudah masa inkubasi. Keluhan umum yang sering dirasa adalah demam tidak terlalu tinggi, letih, lesu, banyak keringat malam, nafsu makan berkurang, berat badan menurun, sakit kepala, dan sakit sendi. Bila terjadi emboli akan timbul keluhan seperti paralisis, sakit dada, hematuria, sakit perut, buta mendadak, sakit pada jari tangan, dan sakit pada kulit.

            Demam dapat berlangsung terus-menerus, remiten, intermiten, atau sama sekali tidak teratur, dengan puncak panas 38-40^oC dan terjadi pada sore atau malam hari. Sering disertai menggigil pada suhu badan yang tinggi, diikuti keringat banyak. Anemia, pembesaran hati, dan limpa dapat terjadi. Gejala emboli dan vaskular dapat terjadi berupa petekie pada mukosa tenggorokan, mata, dan juga pada semua bagian kulit, terutama di dada. Bagian tengah petekie biasanya lebih pucat dan dapat terjadi pada retina yang disebut Roth’s spot. Emboli yang timbul di bawah kuku jari tangan dan kaki berbentuk linier berupa bercak kemerahan, disebut splinter hemorrhage. Lesi yang lebih spesifik (ada yang mengatakan patognomonik) adalah Osler’s nodes, yaitu penonjolan kulit berwarna kebiruan/kemerahan, yang memiliki sifat khas berupa rasa nyeri, terdapat pada kulit tangan (tenar dan hipotenar) dan kaki, terutama pada ujung jari. Emboli besar dapat menimbulkan gangguan saraf sentral dan psikiatri, infark miokard akut, aneurisma mikotik, sesak napas, glomerulonefritis, gagal ginjal, serta infark ginjal. Tanda-tanda kelainan jantung penting untuk menentukan adanya kelainan katup dan kelainan bawaan. Tanda lain yang dapat ditemukan adalah sesak napas, takikardi, aritmia, sianosis, atau jari tabuh. Pada stadium akhir terjadi gagal jantung dan lebih sering terjadi pada insufisiensi mitral dan aorta.

 

Penampakan Oslers Node pada pasien pria usia 43 tahun (Dikutip dari wikipedia.org)

Satu atau lebih tanda klasik dari EI yang ditemukan pada sebanyak 50% pasien antara lain : 

• Petechiae: temuan yang umum tapi tidak spesifik 
• Subungual (splinter) hemorrhages: lesi linear berwarna merah gelap pada dasar kuku 
• Osler nodes: nodul subkutan empuk yang biasanya ditemukan di distal bantalan jari 
• Janeway lesions: maculae keras pada telapak tangan dan kaki 
• Roth spots: Perdarahan retina dengan inti bening yang kecil; jarang ditemukan 

Tanda kelainan neurologis, yang dapat terjadi pada 40% pasien, antara lain : 

• Stroke embolik dengan defisit fokal neurologis  (temuan neurologis yang paling umum) 
• Perdarahan intracerebral 
• Multiple microabscesses

Other signs of IE include the following:

• Splenomegaly
• Leher kaku
• Delirium
• Paralysis, hemiparesis, aphasia
• Conjunctival hemorrhage
• Pallor
• Gallops
• Rales
• Cardiac arrhythmia
• Pericardial rub
• Pleural friction rub

Endokarditis katup bawaan asli subakut 

Gejala dari endocarditis subakut pada katup bawaan asli awal biasanya tersamar dan nonspesifik, antara lain adalah : 

• Demam rendah : absen pada 3-15% pasien 
• Anorexia
• Berat badan berkurang 
• Sindroma menyerupai influenza
• Sindroma menyerupai polymyalgia
• Nyeri pleura
• Sindroma mirip dengan demam rematik, seperti demam, sensoris yang tumpul (seperti pada typhoid), nyeri kepala 
• Gejala abdominal, seperti nyeri pada quadrant kanan atas, muntal, postprandial distress, gejala menyerupai radang usus buntu 

Komplikasi
            Pada semua organ dapat terjadi komplikasi bila terjadi emboli yang infektif. Komplikasi gagal jantung yang paling sering ditemukan adalah gagal jantung sedang sampai berat, dan pada endokarditis akut sering disebabkan oleh ruptur aorta dan otot papilaris. Diantara berbagai manifestasi klinik dari endokarditis komplikasi neurologi merupakan hal yang penting karena sering terjadi, merupakan komplikasi neurologik. Dapat melalui 3 cara:

1. penyumbatan dari pembuluh darah oleh emboli yang berasal dari vegetasi endokardial
2. infeksi meningen, jaringan otak, dinding pembuluh darah karena septik emboli atau bakterimia
3. reaksi immunologis

Melalui mekanisme tersebut dapat menyebabkan:

1. infark atau infark berdarah
2. pendarahan intra serebral, SAB, perdarahan subdural
3. proses desak ruang, seperti abses atau mycotic aneurysma
4. perubahan fungsi otak karena berbagai faktor

Bila terjadi emboli akan akan mengakibatkan:

• Gejala neurologik fokal bila mengenal hanya satu pembuluh darah
• lebih dari satu pembuluh darah tergantung dari istemianya apakah dapat membaik sebelum terjadi kerusakan yang permanen maka gejalanya mirip TIA, atau bila berlanjut menyebabkan kerisakan jaringan otak dan terjadi proses supurasi.

Hal tersebut mengakibatkan:

1. sepsis atau septic meningitis
2. abses, mikro absces otak
3. meningoencephalitis

Bila dinding arteri atau vasa vaserum terkena maka akan terjadi aneurisma, yang akan mengakibatkan pecahnya pembuluh darah yang bersangkutan. Berbagai factor yang dapat menimbulkan kelainan neurologis yaitu: Hipoksia, ganguan metabolisme, pengaruh obat-obatan, pengaruh toksis dari infeksi systemic, reaksi imunitas terhadap pembuluh darah, proliferatif endarteritis.

Komplikasi dapat terjadi disemua organ bila terjadi emboli infektif

1.         Gagal jantung

       Komplikasi yang paling sering ditemukan adalah gagal jantung sedang sampai berat dan kematian terjadi 85% dari 95 kasus

2.         Emboli

       Emboli terjadi pada 13-35% endokarditis infektif subakut dan 50-60% pada penderita endokarditis akut. Emboli arteri sering terjadi pada otak, paru, arteri koronaria, limpa, ginjal, ekstrimitas, usus, mata dan lain-lain.

3.         Aneurisma nekrotik

       Terjadi pada 3-5% endokarditis infektif dan akan mengalami perdarahan

4.         Gangguan neurologik

       Ditemukan pada 40-50% endokarditis infektif. Ganguan bisa berupa, gangguan kesadaran, gangguan jiwa (psikotik) meningo ensepalitis steril. Kelainan pada pembuluh darah otak 80% disebabkan infark dan 20% karena perdarahan otak

Diagnosis

            Secara umum, kriteria Duke seharusnya terpenuhi untuk menegakkan diagnosis endokarditis. Pemeriksaan darah seperti C-Reactive Protein (CRP) dan procalcitonin ditemukan tidak terlalu membantu untuk menegakkan atau menyingkirkan diagnosis. 

            Dikarenakan kriteria Duke sangat bergantung pada pemeriksaan ekokardiografi, penelitian kriteria ini menyebutkan kapan seharusnya dilakukan ekokardiogram dengan menggunakan tanda dan gejala untuk memprediksi endokarditis tersamar diantara pasien penyalahgunaan obat intravena maupun pasien endokarditis jenis lainnya. Sayangnya, penelitian ini berumur lebih dari 20 tahun dan mungkin terjadi perubahan pada epidemiologi  endokarditis dan bakteri  seperti stafilokokki sehingga membuat perkiraan semula kurang tepat lagi.

Kriteria Duke yang Dimodifikasi

Pertama kali dikemukakan pada tahun 1994 oleh Duke Endocarditis Service dan direvisi pada tahun 2000, kriteria Duke merupakan kumpulan kriteria mayor dan minor yang digunakan untuk menegakkan diagnosis endokarditis infektif. Menurut kriteria Duke, diagnosis EI dapat berupa diagnosis pasti, memungkinkan, atau pasti bukan.  Diagnosis endokarditis infektif dikatakan pasti jika kriteria patologis atau klinis berikut terpenuhi :

1. Salah satu dari kriteria patologis ini ditemukan :

• Histologi atau kultur vegetasi kardiak, vegetasi yang terembolisasi, ditemukan mikroorganisme dari abses intrakardiak
• Endokarditis aktif

2. Salah satu kombinasi kriteria klinis ini ditemukan :

• 2 kriteria klinis mayor
• 1 kriteria mayor dan 3 kriteria minor
• 5 kriteria minor

Diagnosis endokarditis infektif dikatakan memungkinkan jika salah satu kombinasi kriteria klinis berikut ditemukan :

• 1 kriteria mayor dan 1 kriteria minor
• 3 kriteria minor terpenuhi

Kriteria Mayor

1. Kultur darah positif dengan mikroorganisme khas endokarditis infektif, didefinisikan sebagai berikut :
• Mikroorganisme khas sesuai dengan EI yang diperoleh dari 2 kultur darah yang terpisah, antara lain :
• Viridans-group streptococci, atau
• Streptococcus bovis including nutritional variant strains, atau
• Grup HACEK  atau
• Staphylococcus aureus, atau
• Enterococci yang didapat dari lingkungan, apabila tidak ada fokus primer
• Mikroorganisme sesuai dengan endokarditis infektif yang diperoleh dari  kultur darah yang dilakukan berturut-turut, didefinisikan sebagai berikut :
• Dua kultur darah positif yang dilakukan terpisah > 12 jam, atau
• Semua dari 3 atau mayoritas 4 kultur darah terpisah (dengan yang pertama dan terakhir terpisah 1 jam )
• Coxiella burnetii ditemukan pada setidaknya satu kultur darah positif atau titer antibodi IgG fase 1 demam Q antigen > 1:800. (ini sebelumnya adalah kriteria minor)
2. Bukti adanya keterlibatan endokardial yang ditunjukkan dengan ekokardiogram positif didefinisikan sebagai berikut :

• Massa intrakardiak yang berosilasi pada katup atau struktur pendukung, pada jalur regurgitant jet, atau adanya materi tertanam yang tidak bisa dijelaskan secara anatomis, atau
• Abses, atau
• Pembukaan luka operasi sebagian (dehiscence / eviscerasi) dari katup buatan atau regurgitasi katup yang baru (pemburukan atau perubahan murmur yang ada sebelumnya tidak cukup)

Kriteria Minor

1. Faktor predisposisi : lesi kardiak yang diketahui, penyalahgunaan obat suntik intravena
2. Demam > 38 °C
3. Bukti embolisme : emboli arterial, infark pulmonal, Janeway lessions, perdarahan konjungtival
4. Masalah imunologis : glomerulonefritis, Osler's nodes, Roth's spots, faktor Rheumatoid
5. Bukti mikrobiologis : kultur darah positif (yang tidak memenuhi kriteria mayor) atau bukti serologis akan adanya infeksi mikroorganisme sesuai dengan EI  tapi tanpa kriteria mayor yang memuaskan

Ekokardiografi

            Ekokardiogram transtorasik atau transthoracic echocardiogram (TTE) memiliki sensivitas dan spesifitas sekitar 65% dan 95% jika sang kardiografer memiliki kepercayaan akan adanya bukti endokarditis yang ‘memungkinkan’ atau ‘hampir pasti’  Dimasukkannya ekokardiografi dalam kriteria adalah karena ekokardiografi dua dimensi dengan color Doppler  sangat sensitif  khususnya jika multiplanar TEE (transesophageal echocardiogram) dan TTE digabungkan, dan frekuensi positif palsu sangat rendah apabila operator ekokardiografi yng berpengalaman menggunakan definisi khusus untuk vegetasi.  Walaupun sensitivitas TEE dalam mendeteksi vegetasi pada pasien yang disuspect EI adalah 85 sampai 95 persen ( lebih tinggi jika dilakukan pemeriksaan pada follow-up), hasil yang negative tidak menyingkirkan diagnosis atau pengobatan apabila kecurigaan EI cukup tinggi.             Kemungkinan hasil negatif palsu dapat berkurang menjadi 5 sampai 10 persen apabila TEE diulangi, khususnya apabila pemeriksaannya biplanar atau multiplanar. Jadi akan membantu menyingkirkan diagnosis ketika kecurigaan EI rendah.  Selain itu, karena ekokardiografi tidak dapat membedakan antara vegetasi yang sudah sembuh dengan massa valvular (vegetasi)  yang mengandung kuman,  maka agak sulit membedakan vegetasi EI dengan vegetasi yang ditemukan pada marasmus, keganasan, penyakit kolagen vaskuler, atau sindrom antibody antifosfolipid. Ekokardiografi bermanfaat untuk mengetahui kerusakan anatomi/morfologi yang ditimbulkan oleh infeksi.  Ekokardiografi tidak perlu dilakukan pada pasien dengan kultur darah positif atau pasien demam yang tidak diketahui penyebabnya (fever of unknown origin / FUO) jika dugaan kemungkinan EI rendah. Akan tetapi ekokardiografi sebaiknya dilakukan pada setiap pasien yang klinisnya mengarah ke EI, khususnya pasien yang kultur darahnya negative.  Pada pasien endokarditis katup digunakan TEE  biplane (dua bidang) ata multiplane (banyak bidang)  yang mempunyai color dan pulsed Doppler karena lebih baik daripada TTE. Dengan TEE dapat terlihat vegetasi kecil dan resolusinya lebih baik daripada TTE.  Jadi TEE bukan hanya sangat bermanfaat untuk pasien yang disuspect EI tetapi juga merupakan pilihan pemeriksaan untuk mengevaluasi katup pulmonal, pasien endokarditis katup prostetik, dan pasien yang beresiko tinggi mengalami komplikasi dalam jantung atau pasien yang tetap mengalami infeksi atau invasi infeksi padahal sudah diberikan antibiotic.

            Keputusan untuk pemeriksaan ekokardiografi untuk diagnosis endokarditis katup pada pasien yang bakteremia, anggaplah jika pemeriksaan dengan TEE meningkat kemunginan diagnosisnya sebesar 15 persen disbanding TTE, maka strategi untuk menekan biaya pemeriksaan yang efektif adalah (1) apabila kemungkinan IE kurang dari 2 persen maka obati pasien bakteremia tanpa perlu pemeriksaan ekokardiografi, (2) apabila kemungkinan IE adalah 2-4 persen maka gunakan TTE dan ap-abila (3) kemungkinan EI 5 sampai 45 persen gunakan TEE. Apabila kemungkinan IE lebih dari 45 persen maka pengobatan tanpa ekokardiografi cukup menghemat biaya akan tetapi seringkali tetap dilakukan TEE untuk mengevaluasi komplikasi dan resiko lainnya. Data-data hasil pemeriksaan TEE biasanya tidak mengubah rencana pengobatan dari data yang diperoleh dari TTE sebelumnya apabila TTE berhasil mendeteksi endokarditis.

 

Vegetasi pada katup trikuspid yang terlihat pada ekokardiografi. Vegetasi ditandai oleh panah (Dikutip dari wikipedia.org)

Menentukan Mikroba Penyebab

            Mikroba penyebab EI dapat ditemukan dari darah atau dari vegetasi yang diambil melalui pembedahan, atau dari material emboli. Untuk mengetahui ada tidaknya bakteremia tidak perlu mengambil kultur darah vena atau darah arteri karena sudah nyata ada demam. Pada pasien yang belum pernah mendapatkan pengobatan antibiotik sebelumnya  sekitar 95 sampai 100 persen pasien  hasil kultur darahnya positif  dan satu dari dua biakan pertama adalah positif pada 95 persen pasien. Terapi antibiotik sebelumnya adalah penyebab utama hasil kultur negative pada EI, khususnya apabila organism penyebabnya sangat peka terhadap antibiotik tersebut.  Sekitar 35 persen pasien EI hasil kultur negative disebabkan karena pasien sudah menjalani pengobatan antibiotik.  Jika sudah mendapatkan terapi antibiotic di bawah dosis terapeutik maka waktu yang dibutuhkan agar kultur kembali menjadi positif  berkaitan dengan lamanya terapi tersebut dan kepekaan organisme yaitu sekitar beberapa hari sampai satu minggu atau lebih.

Melakukan Kultur Darah

            Dianjurkan mengambil tiga set darah vena dengan lokasi pungsi yang berbeda dalam 24 jam untuk mengevaluasi paisen yang diduga endokarditis.  Setiap set terdiri dari dua tabung yaitu satu tabung berisi medium aerob dan tabung kedua berisi thyoglycollate broth (medium anaerob). Sekurang-kurangnya 10 ml darah dimasukkan ke dalam setiap tabung.

            Petugas laboratorium sebaiknya diberitahu bahwa kemungkinan diagnosanya adalah endokarditis  dan bisa saja disebabkan oleh bakteri yang tidak biasa (misalnya spesie legionella, spesies Bartonella, atau organisme HACEK). JIka pasien stabil secara klinis dan sudah mendapatkan pengobatan antibiotic selama beberapa minggu sebelumnya  maka jangan dulu diberikan antibiotic agar dapat diperoleh kultur positif pada hari-hari berikutnya. Jika diduga penyebabnya kemungkinan besar jamur maka  maka darah yang dikultur harus dilisis dengan sentrifugasi (metode lisis-sentrifugasi).  Petugas laboratorium harus diberitahu agar menyimpan organisme hasil kultur sampai pengobatan endokarditis selesai.  Pemeriksaan serologi kadang dilakukan untuk diagnosis endokarditis yang diduga disebabkan oleh spesies Brucella, spesies Legionella,  spesies Bartonella, spesies Burnetii, atau spesies Chlamidya. Dengan teknik khusus, misalnya teknik PCR organisme yang sulit diketahui melalui biakan darah atau serology dapat ditemukan dalam darah atau vegetasi.

            Bakteremia menetap adalah khas pada EI. Bakteremia menetap adalah bakteremia yang berlangsung minimal selama 1 jam. Jadi harus dibedakan dengan bakteremia sementara yang berlangsung kurang dari 1 jam. Apabila  beberapa hasil kultur darah positif dalam 24 jam atau lebih ditambah bakteremia menetap maka sangat kuat diagnosanya  adalah EI. Jenis organisme penyebab juga dapat menguatkan diagnosis.  Organisme penyebab dikelompokkan menjadi tiga yaitu yang sering menimbulkan EI,  yang jarang menimbulkan EI, dan organisme netral yaitu jika ditemukan dalam darah dapat menyebabkan EI atau bukan EI misalnya  enterokokkus dan S. aureus.  

Pemeriksaan Laboratorium

            Hasil pemeriksaan hematologi biasanya abnormal.  Ditemukan anemia normositik normokromik,  kadar zat besi dalam serum rendah,  serum iron-binding capacity rendah, pada 70 sampai 90 persen pasien. Anemia memburuk jika penyakit semakin lama sehingga pada EI akut bisa tidak dijumpai anemia.  Pada EI subakut, jumlah  leukosit bisa normal akan tetapi pada EI subakut  dijumpai peningkatan  segmen granulosit dan neutrofilia. Trombositopenia jarang.

            Laju endap darah (LED)  meningkat yaitu  sekitar 55 mm/menit pada hampir semua pasien EI. LED tidak meningkat pada CHF, gagalginjal, atau koagulasi intravaskuler disseminate.  Masih ada  pemeriksaan lainnya tetapi tidak perlu dilakukan  karena biyanya mahal dan tidak efektif dalam mendiagnosis EI misalnya pemeriksaan immune dan tanda-tanda peradangan yaitu  kompleks immune dalam sirkulasi, factor rheumatoid,  immune globulin, cryio-globulin dan pemeriksaan kadar C-reactive protein.  Pemeriksaan kompleks immune  dan komplemen dalam sirkulasi  bisa bermanfaat untuk mengevaluasi azotemia yang disebabkan oleh glomerulonefritis kompleks immune difus. Pada pemeriksaan laboratorium terdapat leukositosis (neutrofilia), anemia normositik normokrom, peningkatan laju endap darah (LED), imunoglobulin serum meningkat, uji fraksi gamaglobulin positif, total hemolitik komplemen dan komplemen C₃ dalam serum menurun, serta kadar bilirubin darah yang sedikit meningkat.

            Hasil urinalisis biasanya abnormal walaupun fungsi ginjal normal.  Proteinuria dan hematuria mikroskopik (hematuria samar)  ditemukan pada 50 persen pasien.

Pemeriksaan Penunjang lainnya

            Foto toraks dilakukan untuk mencari tanda-tanda gagal jantung kongestif sebagai komplikasi yang sering, adanya bercak infiltrat kecil multipel pada penyalahguna narkotika intravena, dan kalsifikasi katup.

            EKG (Elektocardiogram) diperlukan untuk mencari infark tersembunyi yang disebabkan emboli atau vegetasi pada arteri koronaria, dan gangguan hantaran yang dapat disebabkan endokarditis.

Penatalaksanaan
Pengobatan akan berhasil baik bila dimulai sedini mungkin, obat tepat (terutama sesuai dengan uji resistensi), dan waktu yang cukup.

Pengobatan empiris untuk endokarditis akut adalah dengan nafsilin 2 g/4 jam, ampisilin 2 g/4 jam dan gentamisin 1,5 mg/kg BB/8 jam. Sedangkm untuk endokarditis subakut cukup dengan ampisilin dan gentamisin.

Pada orang dewasa atau anak-anak dengan endokarditis disertai kelainan jantung renatik dan bawaan dapat diberi penisilin G 2,4-6 juta unit/hari dan diteruskan selama 4 minggu. Penisilin diberi secara parenteral selama 2 minggu dan selanjutnya secara parenteral atau oral (penisilin V). Dapat ditambahkan streptomisin 0,5 mg tiap 12 jam selama 2 minggu.

Pada orang tua atau wanita setelah tindakan obstetrik dan ginekologis dapat diberi penisilin G 1,2-2,4 juta unit/hari parenteral ditambah gentamisin 3-5 mg/kg BB yang dibagi dalam 2-3 dosis. Ampisilin dapat dipakai dengan dosis 6-12 g sehari. Lama pengobatan 4-6 minggu.

Bila kuman resisten terhadap penisilin, dapat dipakai sefalotin 1,5 g tiap 3 jam iv atau nafsin 1,5 g tiap 4 jam, oksasilin 12 g/hari atau vankomisin tiap 6 jam atau eritromisin 0,5 g tiap 8 jam.

Endokarditis yang disebabkan oleh jamur biasanya fatal, diberikan amfoterisin B 0,5-1,2 mg/kg BB/hari iv dan flurositosin 150 mg/kg BB per oral

Pemberian antibiotik saja tidak cukup pada infeksi katup buatan. Mungkin perlu dilakukan pembedahan jantung untuk memperbaiki atau mengganti katub yang rusak dan membuang vegetasi. Risiko mortalitas dan morbiditas tinggi pada tindakan bedah yang terlalu awal, tapi bila pembedahan terlambat dilakukan, pasien dapat meninggal karena hemodinamik yang buruk atau komplikasi berat. Indikasi bedah adalah gagal jantung yang tidak dapat diatasi dengan obat-obatan, septikemia yang tidak berespons dengan pengobatan antibiotik, emboli multipel, endokarditis relaps, endokarditis pada katup buatan, perluasan infeksi intrakardiak, endokarditis pada lesi jantung bawaan,dan endokarditis karena jamur.

Profilaksis antibiotik diperlukan pada tindakan yang memungkinkan terjadinya bakteremia, misalnya operasi atau pencabutan gigi, American Heart Association merekomendasikan pemberian amoksisilin 3 g secara oral pada 1 jam sebelum prosedur diikuti 1,5 g pada 6 jam setelah dosis inisial. Bila pasien alergi terhadap penisilin, dapat diberikan 800 mg eritromisin etilsuksinat atau 1 g eritromisin stearat 2 jam sebelum prosedur, atau 300 mg klindamisin oral 1 jam sebelum prosedur, diikuti pemberian berikutnya 6 jam setelah dosis inisial.

            Dosis tinggi antibiotik diberikan secara intravena untuk memaksimalkan difusi molekul antibiotik kedalam vegetasi dari darah yang mengisi ruang jantung . Hal ini diperlukan karena baik katup jantung maupun vegetasi yang menempel padanya tidak diberikan suplay darah oleh pembuluh darah. Antibiotik biasanya diteruskan selama dua sampai dengan enam minggu tergantung pada karakteristik infeksi dan mikroorganisme penyebabnya. Pada endokarditis akut, dikarenakan  terapi antibiotik inflamasi empirik fulminan dimulai segera setelah darah diambil untuk kultur. Biasanya diberikan vancomycin dan ceftriaxone infusi IV sampai identifikasi mikroba dan laporan suseptabilitas dengan konsentrasi inhibitory yang minimal tersedia sehingga memungkinakan dilakukan modifikasi terhadap terapi mikroba untuk mentargetkan mikroorganisme yang spesifik. Perlu dicatat bahwa penggunaan rutin gentamicin untuk menangani endokarditis sudah tidak terlalu dipilih lagi karena kurangnya bukti untuk mendukung penggunaannya (kecuali infeksi oleh Enterococcus dan beberapa varian Streptococci) dan angka kejadian  komplikasi yang tinggi.

Pada endokarditis subakut, dimana hemodinamik pasien biasanya stabil, pengobatan antibiotik dapat ditunda sampai mikroorganisme penyebab dapat diidentifikasi.

            Mikroorganisme yang paling umum bertanggungjawab menyebabkan endokarditis infektif adalah Staphylococcus aureus, yang pada kebanyakan kasus kebal terhadap penicillin. Tingkat resistensi yang tinggi terhadap oxacillin juga dapat dijumpai, dimana akhirnya dibutuhkan pengobatan dengan vancomycin.

            Streptococci grup viridans dan Streptococci bovis biasanya suseptabel (peka / rentan) terhadap penicillin sehingga dapat diberikan pengobatan penicillin dan ceftriaxone, yang mana biasanya diberikan selama 2 minggu awal pengobatannya bersamaaan dengan aminoglikosida.

            Kelompok yang resisten akan penicillin dari Streptococci grup viridans, variant Sreptococci seperti Granulicatella sp., Gemella sp.  Abiotrophia defectiva, dan Enterococci baiasanya diberikan kombinasi penicillin dan aminoglikosida untuk jangka waktu 4-6 minggu.

            Pasien tertentu dapat diberikan dengan jangka waktu yang lebih pendek (2 minggu) dengan benzyl penicillin IV jika infeksi disebabkan oleh Streptococci grup viridans atau Streptococcus bovis selama beberapa kondisi berikut terpenuhi :

• Endokarditis pada katup asli (alami / bawaan ), bukan endokarditis pada katup prostetik (buatan)
• Minimum Inhibitory Concentration (MIC)  ≤ 0.12 mg/l
• Komplikasi seperti gagal jantung, aritmia, dan emboli pulmonal terjadi
• Tidak adanya bukti akan komplikasi ekstrakardiak seperti tromboembolisme sepsis
• Tidak ada vegetasi > 5 mm diameter defek konduksi
• Respon klinik dan klirens yang cepat dari infeksi aliran darah

            Endokarditis katup bawaan sisi kanan oleh Staphylococcus aureus yang peka terhadap oxacillin dapat diberikan pengobatan jangka pendek 2 minggu dengan antibiotik beta laktam seperti nafcillin dengan atau tanpa aminoglikosida.

            Fungal endocarditis atau endokarditis yang disebabkan oleh fungi (jamur) jarang terjadi dan utamanya terjadi setelah pembedahan katup prostetik dan pada individu dengan penyalahgunaan obat intravena. Candida species dan Aspergillus species adalah organisme yang paling sering dijumpai. Untuk saat ini, agen antifungi yang tersedia tidak sukses dalam menangani EI fungal. Cara penyembuhan yang terbukti berguna untuk endokarditis infektif fungi adalah dengan pembedahan eksisi dari katup yang terinfeksi yang dikombinasi dengan terapi amphotericin B.

            Pembedahan debridement dari materi terinfeksi dan penggantian katup dengan katup buatan mekanik atau bioprostetik diperlukan pada situasi tertentu :

• Pasien dengan stenosis atau regurgitasi katup berat yang menyebabkan gagal jantung
• Bukti adanya kelainan hemodinamik berupa end diastolic ventrikel kiri yang meningkat atau tekanan atrium kiri meningkat atau hipertensi pulmonal yang sedang sampai dengan berat 
• Adanya komplikasi intrakardiak seperti abses paravalvular, defek konduksi atau lesi destruktif penetratif
• Emboli sepsis yang selalu berulang walaupun telah diberikan pengobatan antibiotik yang sesuai
• Vegetasi berukuran besar (> 10 mm)
• Kultur darah yang selalu positif walaupun telah diberikan pengobatan antibiotik yang sesuai
• Pembukaan luka operasi katup buatan (dehiscence)
• Infeksi yang timbul kembali pada pasien dengan katup buatan
• Pembentukan abses
• Penutupan terlalu dini katup mitral
• Infeksi yang disebabkan oleh fungi atau kuman gram negatif yang resisten 

Pencegahan

Tidak semua individu dengan penyakit jantung membutuhkan antibiotik untuk mencegah endokarditis infektif. Penyakit jantung dapat diklasifikasikan menjadi yang berisiko tinggi, menengah, atau rendah dalam kemungkinan menimbulkan endokarditis infektif. Kategori risiko tinggi membutuhkan profilaksis EI sebelum menjalani prosedur endoskopi dan prosedur yang dilakukan pada saluran kemih.  Penyakit jantung yang masuk kategori risiko tinggi dapat menimbulkan endokarditis infektif antara lain :

1. Adanya riwayat endokarditis sebelumnya
2. Penyakit jantung kongenital sianotik yang belum tertangani
3. Penyakit jantung kongenital yang sudah tertangani tetapi masih dalam jangka waktu 6 bulan pertama
4. Katup jantung buatan (prostetik)
5. Penyakit jantung kongenital yang baru tertangani sebagian
6. Cardiac transplant valvulopathy

Berikut adalah antibiotik yang disarankan oleh the American Heart Association sebagai antibiotik profilaksis:

1. Amoxicillin per oral 1 jam sebelum prosedur
2. Ampicillin intravena atau intramuskular 1 jam sebelum prosedur
3. Pada pasien dengan alergi terhadap penicillins :

• Azithromycin atau clarithromycin per oral 1 jam sebelum prosedur
• Cephalexin per oral 1 jam sebelum prosedur
• Clindamycin per oral 1 jam sebelum prosedur

            Di negara inggris (UK), panduan pedoman klinis NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence)  tidak lagi menyarankan profilaksis dikarenakan tidak adanya bukti klinis bahwa hal tersebut dapat mengurangi insidensi EI dan terdapat efek negatif (seperti alergi dan peningkatan resistensi bakteri) dari antibiotik yang lebih berat ketimbang manfaatnya.

            Dalam sejarah antibiotik lebih umum direkomendasikan untuk mencegah endokarditis infektif pada kelainan jantung yang akan menjalani prosedur pada dokter gigi  (dikenal sebagai dental antibiotic prophylaxis).

Prognosis
             Pasien tanpa komplikasi yang berat dengan pemakaian antibiotik yang adekuat, prognosis umumnya baik. Prognosis buruk bila ditemukan mikroorganisme yang resisten terhadap antibiotik, payah jantung, pengobatan terlambat, bakteremia, infeksi terjadi setelah pemasangan, pasien geriatri tanpa disertai demam, dan keadaan umum yang buruk.

Prognosis secara besar dipengaruhi oleh apakah komplikasi berkembang atau tidak. Jika dibiarkan tidak ditangani, EI secara umum fatal. Deteksi dini dan penatalaksanaan yang sesuai dari penyakit ini dapat menyelamatkan nyawa. Angka kematian penyakit ini relatif stabil di 14,5%.

Angka (rate) kesembuhan untuk EI yang ditangani secara tepat (baik dengan pengobatan maupun terapi bedah) pada individu dengan katup asli (bawaan) adalah :

• Untuk infeksi  S viridans dan S bovis ,  angkanya adalah 98%.
• Untuk infeksi enterococci dan S aureus pada individu dengan penyalahgunaan obat intravena, angkanya adalah  90%.
• Untuk infeksi S aureus community-acquired pada individu yang tidak menyalahgunakan obat terlarang intravena, angkanya adalah 60-70%.
• Untuk infeksi organisme gram-negatif aerobik angkanya adalah 40-60%.
• Untuk infeksi dengan organisme fungal angkanya adalah lebih rendah dari 50%.

Untuk individu dengan katup buatan (prostetik), angka kesembuhan adalah sebagai berikut :

• Angka (Rate) lebih rendah 10-15% untuk tiap kategori diatas, baik untuk kasus awal maupun yang terjadinya lambat.
• Pembedahan lebih sering diperlukan
• Sekitar 60% dari kasus endokarditis katup buatan awal karena CoNS dan 70% kasus endokarditis katup buatan akhir karena CoNS dapat disembuhkan.

Laporan anekdotal menunjukkan perbaikan kondisi infeksi sisi kanan yang disebabkan infeksi S aureus pada individu yang menyalahgunakan obat intravena hanya beberapa hari setelah pemberian antibiotik oral. 

            Peran dari pembedahan katup dalam mengurangi angka kematian diantara pasien EI semakin jelas. Studi terbesar mengindikasikan bahwa pada kasus EI dengan komplikasi gagal jantung, pembedahan katup mengurangi 1-year mortality rate . Studi lebih baru mendokumentasikan pada pembedahan pada deteksi awal, terutama dengan vegetasi ukuran besar, secara signifikan mengurangi risiko kematian dari penyebab kejadian embolik.

            Angka kematian pada katup bawaan alami bervariasi antara 16-27%. Angka kematian pada pasien dengan katup prostetik buatan lebih tinggi. Mortality rates in patients with PVE are higher. Lebih dari 50% infeksi ini berlangsung kurang dari 2 bulan setelah pembedahan penggantian katup. Fatalitas kasus endokarditis infektif pacemaker mencapai 34%.  

Peningkatan angka kematian diasosiasikan dengan peningkatan umur, infeksi yang melibatkan katup aorta, berkembangnya gagal jantung kongestif, komplikasi sistem saraf pusat, dan penyakit penyerta seperti diabetes mellitus.

Daftar Pustaka/Referensi

1. Durack D, Lukes A, Bright D (1994). "New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings. Duke Endocarditis Service". Am J Med 96 (3): 200–9.
2. Yu, CW; Juan, LI; Hsu, SC; Chen, CK; Wu, CW; Lee, CC; Wu, JY (June 2013). "Role of procalcitonin in the diagnosis of infective endocarditis: a meta-analysis.". The American journal of emergency medicine 31 (6): 935–41.
3. Weisse A, Heller D, Schimenti R, Montgomery R, Kapila R (1993). "The febrile parenteral drug user: a prospective study in 121 patients". Am J Med 94 (3): 274–80.
4. Samet J, Shevitz A, Fowle J, Singer D (1990). "Hospitalization decision in febrile intravenous drug users". Am J Med 89 (1): 53–7.
5. Marantz P, Linzer M, Feiner C, Feinstein S, Kozin A, Friedland G (1987). "Inability to predict diagnosis in febrile intravenous drug abusers". Annals of Internal Medicine 106 (6): 823–8.
6. Leibovici L, Cohen O, Wysenbeek A (1990). "Occult bacterial infection in adults with unexplained fever. Validation of a diagnostic index". Arch Intern Med 150 (6): 1270–2.
7. Mellors J, Horwitz R, Harvey M, Horwitz S (1987). "A simple index to identify occult bacterial infection in adults with acute unexplained fever". Arch Intern Med 147 (4): 666–71.
8. Shively B, Gurule F, Roldan C, Leggett J, Schiller N (1991). "Diagnostic value of transesophageal compared with transthoracic echocardiography in infective endocarditis". J Am Coll Cardiol 18 (2): 391–7.
9. Erbel R, Rohmann S, Drexler M, et al. (1988). "Improved diagnostic value of echocardiography in patients with infective endocarditis by transoesophageal approach. A prospective study". Eur Heart J 9 (1): 43–53.
10. Li, J. S.; Sexton, D. J.; Mick, N.; Nettles, R.; Fowler, V. G.; Ryan, T.; Bashore, T.; Corey, G. R. (2000). "Proposed Modifications to the Duke Criteria for the Diagnosis of Infective Endocarditis". Clinical Infectious Diseases 30 (4): 633–8.
11. Kaech C, Elzi L, Sendi P, et al. (2006). "Course and outcome of Staphylococcus aureus bacteraemia: a retrospective analysis of 308 episodes in a Swiss tertiary-care centre". Clin Microbiol Infect 12 (4): 345–52.
12.  "Prophylaxis against infective endocarditis: Antimicrobial prophylaxis against infective endocarditis in adults and children undergoing interventional procedures". NICE Clinical Guidelines. National Institute for Health Care and Excellence (UK). March 2008. Retrieved 2015-04-30.
13. Cosgrove SE, Vigliani GA, Campion M, et al. (2009). "Initial low‐dose gentamicin for Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis is nephrotoxic". Clin Infect Dis 48 (6): 713–21.
14. Baddour, LM; et al. (14 June 2005). "Infective Endocarditis Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Statement for Healthcare Professionals From the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: Endorsed by the Infectious Diseases Society of America". Circulation 111 (23): e394–e434.
15. Kalavakunta, Jagadeesh K.; Davenport, David S.; Tokala, Hemasri; King, Anthony; Khagny, Michael; Gupta, Vishal (2011-01-01). "Destructive Abiotrophia defectiva endocarditis". The Journal of Heart Valve Disease 20 (1): 111–112.
16. Bonow, RO; et al. (23 September 2008). "2008 focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). Endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons". Journal of American College of Cardiology 52 (13): e1–142.
17. Dreier, J; et al. (2004). "Tropheryma whipplei Infection of an acellular porcine heart valve bioprosthesis in a patient who did not have intestinal Whipple's disease". Journal of Clinical Microbiology 42 (10): 4487–4493.
18. Dzeing-Ella, A; Szwebel, T. A.; Loubinoux, J.; Coignard, S.; Bouvet, A.; Le Jeunne, C.; Aslangul, E. (December 2009). "Infective endocarditis due to Citrobacter koseri in an immunocompetent adult". Journal of Clinical Microbiology 47 (12): 4185–4186.
19. Masliah-Planchon, J; et al. (June 2009). "Endocarditis due to Neisseria bacilliformis in a patient with a bicuspid aortic valve". Journal of Clinical Microbiology 47 (6): 1973–1975.
20. Izumi, K; et al. (October 2009). "A rare case of infective endocarditis complicated by Trichosporon asahii fungemia treated by surgery". Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery 15 (5): 350–353.
21. Hoen, Bruno; Duval, Xavier (11 April 2013). "Infective Endocarditis". New England Journal of Medicine 368 (15): 1425–1433.
22. Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, et al. (October 2007). "Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association". Circulation 116 (15): 1736–54.
23. Zadik Y, Findler M, Livne S, et al. (December 2008). "Dentists' knowledge and implementation of the 2007 American Heart Association guidelines for prevention of infective endocarditis". Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 106 (6): e16–9.
24. Elad S, Binenfeld-Alon E, Zadik Y, Aharoni M, Findler M. (March 2011). of acceptance of the 2007 American Heart Association Guidelines for the prevention of infective endocarditis: A pilot study "Survey of acceptance of the 2007 American Heart Association guidelines for the prevention of infective endocarditis: a pilot study" Quintessence Int 42 (3): 243–51.
25. Heiro, M et al. “Infective Endocarditis in a Finnish Teaching Hospital: A Study on 326 Episodes Treated during 1980–2004.” Heart 92.10 (2006): 1457–1462. PMC. Web. 29 Apr. 2015.
26. Mitchell RS, Kumar V, Robbins SL, Abbas AK, Fausto N (2007). Robbins Basic Pathology (8th ed.). Saunders/Elsevier. pp. 406–8.
27. Morris AM (January 2006). "How best to deal with endocarditis". Curr Infect Dis Rep 8 (1): 14–22.
28. Kasper DL, Brunwald E, Fauci AS, Hauser S, Longo DL, Jameson JL (May 2005). Harrison's Principles of Internal Medicine. McGraw-Hill. pp. 731–40.
29. Otto M (2009), "Staphylococcus epidermidis — the 'accidental' pathogen", Nature Reviews Microbiology 7 (8): 555–567,
30. Amal Mattu; Deepi Goyal; Barrett, Jeffrey W.; Joshua Broder; DeAngelis, Michael; Peter Deblieux; Gus M. Garmel; Richard Harrigan; David Karras; Anita L'Italien; David Manthey (2007). Emergency medicine: avoiding the pitfalls and improving the outcomes. Malden, Mass: Blackwell Pub./BMJ Books. p. 63.
31. Ferro, JM; Fonseca, AC (2014). "Infective endocarditis.". Handbook of clinical neurology 119: 75–91.
32. Murdoch, DR; et al. (9 March 2009). "Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study". Archives of Internal Medicine 169 (5): 463–73.
33. Topics in Infectious Diseases Newsletter, August 2001, Pseudomonas aeruginosa.
34. Gold, JS; Bayar, S; Salem, RR (July 2004). "Association of Streptococcus bovis bacteremia with colonic neoplasia and extracolonic malignancy". Archives of surgery (Chicago, Ill. : 1960) 139 (7): 760–5.
35. Chew SSB, Lubowski DZ (2001). "Clostridium septicum and malignancy". ANZ Journal of Surgery 71 (11): 647–649.
36. Mirabelle Kelly, MD (June 7, 2005). "HACEK Group Infections".
37. Lamas, CC; Eykyn, SJ (March 2003). "Blood culture negative endocarditis: analysis of 63 cases presenting over 25 years". Heart 89 (3): 258–262.
38. Clayton, JJ; et al. (August 2006). "Endocarditis caused by Propionibacterium species: a report of three cases and a review of clinical features and diagnostic difficulties". Journal of Medical Microbiology 55 (8): 981–987.
39. Brusch J. Infective Endocarditis: Management in the Era of Intravascular Devices. New York, NY: Informa Healthcare; 2007.
40. Xiong YQ, Fowler VG, Yeaman MR, Perdreau-Remington F, Kreiswirth BN, Bayer AS. Phenotypic and genotypic characteristics of persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia in vitro and in an experimental endocarditis model. J Infect Dis. 2009 Jan 15. 199(2):201-8.
41. Chu VH, Miro JM, Hoen B, Cabell CH, Pappas PA, Jones P, et al. Coagulase-negative staphylococcal prosthetic valve endocarditis--a contemporary update based on the International Collaboration on Endocarditis: prospective cohort study. Heart. 2009 Apr. 95(7):570-6.

Kata Kunci Pencarian : Endokarditis Infektif, Karya Tulis Ilmiah, Makalah, Jurnal, Artikel, Kardiologi, Referat, SKP (Satuan Kredit Profesi), Kompetensi, pdf, word, .pdf, .doc, .docx, Ilmu Penyakit Dalam, Tesis, Skripsi, Desertasi, refrat,modul BBDM, Belajar Bertolak Dari Masalah, Problem Based  Learning, askep, asuhan keperawatan